что лучше дексаметазон или метипред при эко видео
Кортикостероиды при ковиде
Влияние COVID-19 на иммунную систему
У пациентов с тяжелой формой COVID-19 может развиться системная воспалительная реакция, которая способна привести к повреждению легких и дисфункции множества органов. Противовоспалительные эффекты кортикостероидов могут предотвратить или смягчить эти пагубные эффекты.
Отличие COVID-19 от других коронавирусных инфекций
Патогенез SARS-CoV-2 в корне отличается от патогенеза его предшественников SARS-CoV-1 и MERS, плохие исходы которых коррелируют с виремией и высокой вирусной нагрузкой в легких в момент смерти. В отличие от коронавируса MERS, SARS-CoV-2 редко обнаруживается в крови во время симптоматической фазы covid-19, даже у людей с тяжелым заболеванием. Кроме того, гипоксемия может развиваться, когда вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях быстро падает или становится неопределяемой. Пациенты, госпитализированные с covid-19, обычно сообщают о появлении симптомов через 3-5 дней после заражения (усталость, озноб), прогрессирующих до лихорадки и сухого кашля через 48 часов. Переход в тяжелое состояние с гипоксемией происходит через пять-семь дней после начала симптоматического заболевания, примерно через 8-14 дней после первоначального заражения. В исследовании RECOVERY дексаметазон был полезен участникам, лечившимся в течение семи или более дней после начала симптоматической фазы с началом гипоксемии. Таким образом, данные RECOVERY поддерживают использование дексаметазона только у пациентов с гипоксемией, а не у пациентов с более легкой формой заболевания. Данные не подтверждают использование дексаметазона или других кортикостероидов в амбулаторных условиях.
Дексаметозон при ковиде
Кортикостероиды, такие как гидрокортизон и дексаметазон, обладают противовоспалительным, антифибротическим и сосудосуживающим действием, которые специалисты по интенсивной терапии десятилетиями пытались использовать для улучшения состояния пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом и септическим шоком. В то время как ранние данные наблюдений из Китая предполагали потенциальное повышение смертности кортикостероидов при COVID-19, в предыдущих исследованиях кортикостероидов при других вирусных пневмониях, особенно тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) и ближневосточном респираторном синдроме (MERS), обнаружили связь с отсроченным клиренсом вируса и усиленные опасения, что кортикостероиды могут ухудшить реакцию хозяина на SARS-CoV-2
Рандомизированная оценка терапии COVID-19 (RECOVERY), многоцентровое рандомизированное открытое исследование с участием госпитализированных пациентов с COVID-19, показало, что смертность от COVID-19 была ниже среди пациентов, которые были рандомизированы для приема дексаметазона, чем среди тем, кто получил стандартную помощь. В рекомендациях Центров США по профилактике и контролю заболеваний (CDC) рекомендуется отказаться от терапии кортикостероидами при коронавирусных инфекциях, поскольку стероиды «продлевают репликацию вируса » у пациентов с MER, хотя разница во времени до выведения вируса не была статистически значимой в первичных данных.
Хорошо или плохо?
Метаанализ результатов испытаний при стресс респираторным синдромом показал, что по сравнению с плацебо терапия кортикостероидами снижает риск общей смертности. Никаких преимуществ от дексаметазона не наблюдалось у пациентов, которым не требовался дополнительный кислород при включении.
Кортикостероиды отличные от дексаметозона
Побочные эффекты дексаметозона
Взаимодействие дексаметозона с другими препаратами
Дексаметазон является умеренным индуктором цитохрома P450 (CYP) 3A4. Таким образом, он может снизить концентрацию и потенциальную эффективность сопутствующих лекарств, которые являются субстратами CYP3A4. Клиницисты должны пересмотреть схему приема лекарств пациента, чтобы оценить возможные взаимодействия. Совместное применение ремдезивира и дексаметазона официально не изучалось, но клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не прогнозируется.
Период полувыведения, продолжительность действия и частота приема варьируют в зависимости от кортикостероидов.
Кортикостероид длительного действия : дексаметазон; период полувыведения: от 36 до 72 часов, применять один раз в день. Кортикостероиды средней продолжительности действия : преднизон и метилпреднизолон; период полувыведения: от 12 до 36 часов, применять один раз в день или в два приема ежедневно. Кортикостероид короткого действия : гидрокортизон; период полувыведения: от 8 до 12 часов, вводить в два-четыре приема ежедневно.
Дексаметозон при беременности
Короткий курс приема бетаметазона и дексаметазона, которые, как известно, проникают через плаценту, обычно используется для уменьшения неонатальных осложнений недоношенности у женщин с угрозой преждевременных родов.
Дексаметозон у детей
Дексаметазон может быть полезен для педиатрических пациентов с респираторным заболеванием COVID-19, которым требуется искусственная вентиляция легких. Использование дексаметазона у пациентов, которым требуются другие формы дополнительной кислородной поддержки, следует рассматривать в индивидуальном порядке и, как правило, не рекомендуется для педиатрических пациентов, которым требуется только низкий уровень кислородной поддержки (например, только назальная канюля).
Исходная тяжесть ковида и эффективность дексаметозона
Расширенный курс кортикостероидов
В настоящее время расширенный курс кортикостероидов сверх 10 дней рассматривается только в отдельных случаях тяжелой формы COVID-19.3 Одним из аргументов в пользу длительного лечения является профилактика фиброза после заболевания у пациентов с COVID-19, для которых могут быть установлены факторы риска фиброза легких. Однако при COVID-19 такой продолжительный курс кортикостероидов может непреднамеренно привести к плохим результатам лечения. Следует учитывать возможное влияние стероидов в прокоагулянтной среде пациентов с COVID-19, когда даже антикоагулянтная терапия недостаточно защищает от тромботических осложнений, обнаруживаемых у умерших пациентов. Состояние гиперкоагуляции с глубоким повреждением эндотелия после инфицирования коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) играет важную роль в развитии тромбоза. В исследованиях аутопсии пациентов с COVID-19 были замечены диффузные альвеолярные нарушения с тромбами крупных сосудов и микротромбами. Дексаметазон (6 мг в день) демонстрирует тенденцию увеличивать концентрацию фактора свертывания и фибриногена. Кроме того, длительная кортикостероидная терапия может способствовать так называемому синдрому длительного COVID, который проявляется усталостью и психологическими симптомами, в которых могут иметь место побочные реакции на лекарства, связанные со стероидами, такие как миопатия, нервно-мышечная слабость и психиатрические симптомы. Начало терапии метилпреднизолоном более чем через 2 недели после начала острогореспираторного дистресс синдрома может увеличить риск смерти. Протромботическое влияние стероидов в сочетании с их побочными реакциями на лекарства могло способствовать увеличению смертности.
Кортикостероиды, таким образом, кажутся палкой о двух концах в борьбе с COVID-19, и их следует использовать разумно, учитывая соотношение риска и пользы, в качестве краткосрочного (например, до 10 дней) терапевтического средства в избранной группе. пациентов с COVID-19, у которых зарегистрировано улучшение выживаемости. Нет доказательств, подтверждающих долгосрочное использование стероидов у пациентов с COVID-19 для предотвращения потенциальных неблагоприятных последствий, таких как фиброз легких. Напротив, такой продолжительный курс стероидов мог быть вредным.
Высокие дозы глюкокортикоидов усугубляют гипергликемию у людей с диабетом, могут выявить недиагностированный диабет, а у лиц с риском диабета могут спровоцировать гипергликемию и впервые возникший диабет (обычно называемый «стероид-индуцированный диабет»). Кроме того, глюкокортикоиды являются наиболее частой причиной развития у людей с диабетом потенциально опасного для жизни гипергликемического гиперосмолярного состояния
Часто задаваемые вопросы
КАКОЙ ВИД НАРКОЗА ПРИМЕНЯЕТСЯ ПРИ ОСУЩЕСТВЛЕНИИ ПУНКЦИИ ЯИЧНИКОВ?
Когда яичники подвергаются пункции, принимают решение в пользу краткосрочного наркоза, вводимого внутривенно, он определяется с учетом характеристик текущего состояния пациентки.
ЧТО ОЗНАЧАЕТ ПОНЯТИЕ «ХЕТЧИНГ»? В КАКИХ СЛУЧАЯХ ОН ПРАКТИКУЕТСЯ?
Хетчинг означает процедуру, в результате которой эмбриональная оболочка теряет свою целостность. Сейчас данное действие производят редко, поскольку не подтверждено, что оно дает требуемый результат.
ЧТО ОЗНАЧАЕТ ПОНЯТИЕ «САМОРЕДУКЦИЯ» (ЛИБО АУТОРЕДУКЦИЯ) ЭМБРИОНА?
Процесс эмбриональной саморедукции или ауторедукции — это явление самопроизвольного характера, которое состоит в остановке развития плода либо нескольких. Основная часть подобных спонтанных выкидышей приходится на завершающую часть первого триместра. Вследствие этого селективная редукция выполняется уже во втором триместре.
КАКИЕ СРЕДСТВА ПРИМЕНЯЮТ ПРИ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОМ ОПЛОДОТВОРЕНИИ (ЭКО)?
При осуществлении ЭКО используют перечисленные далее категории препаратов:
Дополнительно врач имеет право прописать в соответствии с показаниями курс ряда иных средств, включая Дексаметазон, Метипред, Прогинова, Эстрофем. Во многих случаях рекомендуются снижающие свертываемость крови препараты, в том числе фраксипарин и клексан, которые относят гепаринам низкомолекулярного типа. Для осуществления при пункции яйцеклеток непродолжительного наркоза в стандартном случае применяют Диприван.
Все средства, которые рассчитаны на самостоятельное применение, выпускаются в удобной форме, в комплект с препаратом включается детальная инструкция. В дополнение в интернете имеется значительное число видеофайлов, в которых демонстрируется, каким образом следует, к примеру, производить инъекцию препарата, который стимулирует овуляцию.
Тем не менее, требуется иметь в виду, что основная масса средств, которые требуется применять при проведении ЭКО, имеют в своем составе сильнодействующие соединения. Ни в коем случае не следует принимать решение об их приеме неспециалисту, не проконсультировавшись с врачом. Принимать лекарство требуется исключительно по графику, составленному специалистом, в соответствующие дни и конкретно часы. Требуется получить его согласие на все отклонения от этого расписания. Следует учитывать, что итогом ситуации, когда пациентка лишь однажды допустила отклонение от графика приема определенного лекарства, может стать отрицательный результат ЭКО. Также требуется получить мнение специалиста относительно приема любых иных препаратов, независимо от того, относятся ли они к проведению самого ЭКО или нет. В частности, если по состоянию здоровья пациентке требуется принимать определенные средства, ей нужно известить репродуктолога об этом до того, как начнется процедура оплодотворения. Кроме того, лечащий врач должен немедленно быть извещен о любой перемене в состоянии здоровья пациентки.
ЧТО ПОНИМАЮТ ПОД ИСКУССТВЕННОЙ (ВНУТРИМАТОЧНОЙ) ИНСЕМИНАЦИЕЙ?
Инсеминация данного типа (искусственная, либо носящая альтернативное название внутриматочной) — это медицинская процедура, которая ограничивается от прочих принятых сейчас манипуляций, применяемых в целях репродукции. Такая инсеминация противопоставляется основной массе практикуемых процедур, так как в ее случае непосредственно процедура производится внутри организма (in corpora). В результате эмбрион изначально оказывается в натуральной среде — внутри женской матки. Разница с естественным процессом оплодотворения состоит в том, что в данном случае до самой яйцеклетки сперматозоиды добираются при содействии медиков. Сущность данной манипуляции заключается в том, что сперма, которая была предоставлена донором или забрана у партнера и подвергнута обработке, доставляется в матку женщины посредством катетера, который представляет собой тонкую способную изгибаться трубочку. Эта инсеминация не требует наркоза, так как в процессе у пациентки отсутствуют неприятные ощущения, и хирургическое вмешательство не предполагается.
Внутриматочная инсеминация с использованием спермы партнера выполняется при наличии определенных показаний. Со стороны женщины в качестве таковых рассматриваются вагинизм, а также бесплодие, которое является следствием невозможности для сперматозоидов прохода через шейку матки (цервикального). Со стороны мужчины это сперма субфертильного качества и расстройства эякуляции. При выполнении данной манипуляции сперма со стороны партнера может быть нативной, прошедшей предварительную подготовку, а также замороженной с целью консервирования.
Данная инсеминация подразумевает и возможность применения материала от донора. Приказ №107 гласит, что эта процедура может быть выполнена с использованием донорской спермы, если у женщины нет партнера. При его наличии такое допускается, если у этого мужчины существенно нарушен сперматогенез, также если существует опасность, что его потомство будет страдать от заболевания наследственного характера и, наконец, при расстройстве эякуляции. Если материал взят от донора, то инсеминация производится только с использованием спермы, сохраненной посредством криоконсервации.
Аналогично прочим процедурам для внутриматочной инсеминации предусмотрены определенные противопоказания. К ним причисляют:
опухоли злокачественного характера, независимо от их локализации.
ПРЕДПОЛАГАЕТ ЛИ ПЕРЕНОС ЭМБРИОНОВ НАЛИЧИЕ БОЛЕЗНЕННЫХ ОЩУЩЕНИЙ?
Нет, данная технология абсолютно безболезненна, применение наркоза в этом случае не предполагается.
Замершая беременность как актуальная проблема клинической репродуктологии при проведении программ ЭКО и ПЭ
Рассмотрены основные патогенетические факторы, влияющие на наступление и сохранение беременности в программах экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов, описаны особенности данных программ, как составляющих особую группу риска для невынашива
The main pathological factors were observed, influencing on pregnancy occurrence and maintaining in in vitro fertilization and embryo transfer programs, and also the differences of these programs were described, as an individual risk group of miscarriage. The main medical and prophylactic measures were described.
Несмотря на большой объем знаний, которыми владеет современная медицина для диагностики, лечения, прогнозирования преждевременного прерывания беременности, самопроизвольные выкидыши, в том числе замершие беременности, являются наиболее частым осложнением беременности и составляют 10–20% от всех клинических случаев. Восемьдесят процентов этих потерь приходятся на ранние сроки гестации [1]. Определение частоты данной патологии достаточно сложная задача, так как не всегда учитываются биохимические беременности, которые могут быть подтверждены документально только при определении в крови бета-хорионического гонадотропина человека. Особенно явно данная проблема становится заметна в аспекте вспомогательных репродуктивных технологий. По сути, неудачу экстракорпорального оплодотворения через 14 дней после переноса эмбрионов в полость матки также можно рассмотреть как выкидыш на очень малом сроке. Прекращение развития беременности на стадии доклинических проявлений нуждается в тщательном анализе и изучении. В отечественной и зарубежной литературе частота невынашивания беременности после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) варьирует от 18,5% до 32% по данным различных авторов. При этом существенных различий между частотой выкидышей в «свежих» и криопротоколах выявлено не было.
Индуцированная беременность и невынашивание
На современном этапе высокие медицинские технологии позволяют получить методом ЭКО и ПЭ развивающуюся маточную беременность в 40% случаев (по данным РАРЧ от 2014 года). Индуцированную беременность можно рассмотреть как результат сложного взаимодействия организма матери, эмбриона и внешних воздействий, таких как: медикаментозные препараты; манипуляции, производимые репродуктологом и эмбриологом; временное пребывание гамет и эмбрионов вне организма женщины, воздействие окружающей среды. Позитивным результатом этих взаимодействий можно считать клиническую беременность, подтвержденную ультразвуковым исследованием с визуализацией плодного яйца, желточного мешка, эмбриона и его сердцебиения. Однако более правильно регистрировать как достигнутый результат рождение здорового ребенка («take home baby»), а не сам факт наступления беременности. Сложнее расценить отрицательный результат и выделить те решающие факторы, которые сдвинули чашу весов в сторону неудачной попытки. Выкидыши (в том числе неразвивающиеся, а также непрогрессирующие биохимические беременности) — краеугольный камень, о который порой разбиваются усилия врачей-репродуктологов и надежды пациентов.
Причины невынашивания беременности после ЭКО и ПЭ
К причинам, вызывающим преждевременное прерывание беременности на ранних сроках, относят:
Все это в полной мере относится и к беременности после ЭКО и ПЭ.
Также широко обсуждаются такие факторы, как:
Доказанные патологические факторы
На сегодняшний день доказанными с помощью рандомизированных контролируемых клинических исследований считаются генетические причины и антифосфолипидный синдром (АФС) (вариант приобретенной тромбофилии) [15].
Что касается генетических причин, то известно, что большинство хромосомных аномалий в первом триместре беременности возникают de novo и чаще обусловлены материнским фактором (прежде всего, играет роль возраст пациентки). Данное наблюдение совпадает и с нашим клиническим опытом. Если же невынашивание является привычным, то у 3–5% супружеских пар с данной патологией один из партнеров имеет сбалансированную структурную аберрацию. Внедрение метода биопсии бластомеров или трофэктодермы эмбрионов (прегравидарная генетическая диагностика) в клиническую практику отделений вегетативно-резонансного тестирования (ВРТ) позволяет снизить риск возникновения спорадических неразвивающихся беременностей [2]. Также причиной привычного невынашивания по мнению некоторых исследований может быть повторяющаяся анеуплоидия у эмбрионов [3]. Существует мнение, что применение DHAS у женщин с низким овариальным резервом при подготовке к ВРТ снижает частоту анеуплодий, а следовательно, профилактирует ранние выкидыши у данной группы пациентов [15]. Но пока генетические нарушения не имеют разработанных клинических лечебных подходов (что не исключено в будущем). Основными профилактическими направлениями являются медико-генетическое консультирование и преимплантационная генетическая диагностика (ПГД).
Вторая доказанная причина невынашивания беременности — АФС. Привычное невынашивание в анамнезе наряду с тромбозами является клиническим критерием для постановки данного синдрома. Лабораторные критерии: постоянное присутствие в крови волчаночного антикоагулянта, антител класса G или M к кардиолипину или антител к β-2-гликопротеину 1 в среднем или высоком титре [4].
Что же касается остальных видов тромбофилий (кроме АФС), то на данном этапе изучения вопроса их относят к вероятным причинам невынашивания беременности. Хотя исследования в этой области ведутся в течение трех десятилетий, вопрос гиперкоагуляции требует дальнейшего изучения. При нормально протекающей беременности процессы фибринолиза и фибринобразования в ходе имплантации находятся в равновесном состоянии, обеспечивая полноценную инвазию трофобласта. Это объясняется тем, что в ходе имплантации бластоцисты происходит разрушение экстрацеллюлярного матрикса посредством «контактного ингибирования» ферментами, а в эндометрии под влиянием прогестерона запускаются механизмы, регулирующие фибринолиз и гемостаз для предотвращения образования геморрагий [9]. Для тромбофилий является общим патогенетический процесс рассогласования этих двух противоположных процессов в сторону усиления фибринобразования. На ранних сроках тромбофилии могут вызывать неполноценную инвазию трофобласта вплоть до прекращения развития беременности, а на более поздних — нарушать процесс плацентации, ухудшать перфузию плаценты, способствуя развитию таких грозных осложнений беременности, как гестоз, преэклампсия, отслойка нормально расположенной плаценты. Следовательно, чем раньше проводить противотромботическую терапию, тем лучше исход беременности [4, 14]. Различают приобретенные тромбофилии (резистентность к С-активированному белку, гипергомоцистеинемия вследствие дефицита фолиевой кислоты или витамина В6 и В12 в рационе и собственно АФС) и наследственные. Лейденская мутация и мутация гена протромбина являются наиболее часто встречающимися среди наследственных тромбофилий у европейской расы, а следовательно, требуют диагностики в случае постановки диагноза «привычный выкидыш». До сих пор отсутствует консенсус среди специалистов, какие именно гены следует исследовать для диагностики тромбофилий при привычном невынашивании. Однако чем больше выявляется мутаций у обследуемой пациентки, тем выше риск осложнений беременности [9].
Индекс массы тела и предрасположенность к невынашиванию
Заслуживают интерес работы, связывающие высокий риск самопроизвольного выкидыша в программе ЭКО и ПЭ с величиной ИМТ. Интересно, что между избыточной массой тела и гиперкоагуляцией также выявлена взаимосвязь [9, 13]. Доказанным фактом является утверждение, что метаболические нарушения могут приводить к патологическим отклонениям в системе гемостаза и способствовать проблемному течению беременности на любом сроке. Так, у женщин, имеющих ИМТ между 25 и 35, частота клинических выкидышей более чем в два раза выше по сравнению с пациентками с нормальной массой тела. Высокий ИМТ сопряжен с гиперинсулинемией, что само по себе является независимым фактором риска самопроизвольного выкидыша как при естественном зачатии, так и после лечения методами ВРТ. Механизм невынашивания связан со снижением экспрессии эндометрием факторов, которые принимают непосредственное участие в имплантации. Другими факторами, способными усугублять дисфункцию эндометрия, является дисбаланс стероидных гормонов и цитокинов, они также связаны с высоким ИМТ. Гормон лептин, вырабатываемый жировой тканью, принимает участие в регуляции ангиогенеза и секреторной трансформации эндометрия, а следовательно, влияет на имплантацию. Постоянный высокий уровень лептина, наблюдаемый при ожирении, может усугублять инсулинорезистентность и способствовать нарушению инвазии трофобласта. Landres и др., проанализировав в 2010 году кариотип абортусов после самопроизвольных выкидышей в первом триместре, выявил увеличение количества эмбрионов с анеуплоидией у женщин, индекс массы тела которых превышал 25 по сравнению с женщинами того же возраста с нормальным индексом массы тела [16–21].
Мужской фактор
Не следует упускать из вида при рассмотрении проблемы невынашивания после ЭКО и ПЭ мужской фактор. У 42% мужей женщин с привычным невынашиванием выявляются нарушения сперматогенеза: олигоспермия, полиспермия, тератоспермия, лейкоцитоспермия, снижение белков фертильности. Клинически диагностируется хронический простатит, уретрит, имеют место эпизоды перенесенных в анамнезе инфекций, передающихся половым путем. Все это способствует снижению фертильности спермы [10]. Следовательно, невынашивание нужно рассматривать как общую проблему супругов и привлекать к диагностике и лечению данной патологии врачей-андрологов.
Имплантация как основа успешной беременности
Ключевым патогенетическим моментом неудач ЭКО и очень ранних репродуктивных потерь вне зависимости от провоцирующих факторов является отсутствие или неполноценная имплантация. После того как эмбрион после переноса попадает в полость матки, наступает важнейший этап — инвазия бластоцисты и децидуальная трансформация эндометрия (первый критический период беременности). Децидуализация эндометрия совпадает во времени с «окном имплантации» и является прогестеронзависимым процессом [5]. Прогестерон контролирует выработку цитокинов естественными киллерами, проявляя, таким образом, свой иммуномодулирующий эффект (King et al., 1999; Emmer, Steegers; Johnson et al., 1999). Гистологами были описаны особенности децидуализации в зависимости от причины невынашивания. Так, имеются данные, что при гипопрогестеронемии отмечается отставание цитотрофобластической инвазии на 2–3 недели и резкое снижение уровня хорионического гонадотропина (ХГЧ). При этом пациентки, у которых был осуществлен забор фолликулярной жидкости в ходе трансвагинальной пункции, составляют группу риска по гипопрогестеронемии и недостаточности желтого тела в силу нарушения физиологии овуляции. При воспалительных и гормональных изменениях функциональная неполноценность эндометрия выражена значительнее в сравнении с изолированной гипопрогестеронемией. Цитотрофобластическая инвазия снижается или вовсе останавливается, так и не достигнув гемохориального типа, ХГЧ также резко снижается. Если же причина в аутоиммунных или генетических нарушениях, децидуализация эндометрия, как правило, происходит адекватно на фоне незначительного снижения ХГЧ крови. Иммунные нарушения сопровождаются гиперпродукцией и гиперактивностью децидуальных естественных киллерных клеток, оказывающих цитотоксическое действие на клетки трофобласта [7, 8]. Причиной, связанной непосредственно с ЭКО, может быть сдвиг «окна имплантации» и нарушение рецептивности эндометрия (так называемая преждевременная лютеинизация). Повышение прогестерона до введения триггера овуляции способствует преждевременной секреторной трансформации эндометрия, десинхронизации дифференцировки эндометрия и эмбриогенеза, что снижает частоту наступления беременности в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов. Существует мнение, что более высокая курсовая доза гонадотропинов, используемая при стимуляции суперовуляции, отрицательно влияет на состояние эндометрия. Неадекватный ответ пациенток на гормональную стимуляцию может выражаться ускоренным созреванием и гибелью децидуальных клеток. Гистологически при неразвивающейся беременности, в том числе после ЭКО, имеют место выраженные регрессивные изменения децидуальной оболочки, которые проявляются в виде нарушения межклеточных взаимодействий, осуществляемых через эффекторные молекулы, факторы роста и цитокины. Профилактикой данного ятрогенного осложнения является подбор адекватной дозы препаратов для стимуляции суперовуляции, а в случае, если преждевременная лютеинизация имеет место, — отмена переноса и витрификация полученных эмбрионов [6]. Рассматривая процесс взаимодействия эмбриона и эндометрия, представляют интерес проведенные в 2013 году исследования, в ходе которых была выявлена способность эндометрия «распознавать» качество переносимых в матку эмбрионов (Macklon и соавт. ESHRE 2013. Oral 098). В присутствии эмбриона плохого качества запускается каскад цитокиновых реакций, беременность не наступает. Когда же эндометрий контактирует с эмбрионом высокого качества, включается миграционный ответ и механизмы, направленные на имплантацию. При привычном невынашивании селективные функции нарушаются, эндометрий не распознает качество эмбрионов.
Меры по сохранению беременности после ЭКО и ПЭ и профилактике эмбриоплацентарной недостаточности
В отделении вспомогательных репродуктивных технологий МОПЦ частота преждевременного прерывания беременности (самопроизвольный аборт, неразвивающаяся или биохимическая беременность) в 2013–2014 году составила 22,9% от всех клинических беременностей. При этом в 99% всех исследуемых нами случаев остановка развития беременности произошла до 9 недель гестации включительно, а треть всех неразвивающихся беременностей составили биохимические случаи регистрации беременности, когда плодное яйцо в матке не было визуализировано при плановом дообследовании. Как причина невынашивания тромбофилии выявились у 82,86% обследуемых, хронический эндометрит — у 28,5%, мужской фактор — 80%, иммунные нарушения (совместимость по системе антигенов тканевой совместимости, иммунизация к ХГЧ) — у 11,4%. Избыточная массы тела была у 66% пациенток с неразвивающейся беременностью (ИМТ превышал 25), а каждая третья пациентка страдала ожирением. В соответствии с имеющимися литературными данными и опытом нашего отделения у пациенток с неудачей первой попытки ЭКО в виде замершей беременности были проведены комплексные лечебные мероприятия в зависимости от ведущего патогенетического фактора. Группа таких пациенток составила 35 человек.
Назначение препаратов прогестерона являлось ключевым моментом посттрансферного периода в программе ЭКО и ПЭ у всех пациенток, в независимости от причины бесплодия. Использовался микронизированный прогестерон растительного происхождения в дозе 600 мг с предпочтительным вагинальным введением. Данный метод обеспечивает высокую биодоступность, быстрый подъем уровня прогестерона в крови с сохранением высоких концентраций в течение 24 часов. Длительность поддержки определялась индивидуально в зависимости от динамики гормонального статуса и обычно продолжалась до 16–20 недель гестации.
При планировании последующих попыток ЭКО и ПЭ у всех пациенток с тромбофилиями за месяц до начала протокола стимуляции суперовуляции нами были применены профилактические меры, согласованные с гематологами, такие как: назначение эластической и градуированной компрессии венозного кровотока с помощью компрессионных чулок; при наличии гиперагрегационного синдрома — Аспирин в дозе 75 мг 1 раз в сутки, cулодексид 250–500 ЛЕ в сутки, дипиридамол 75 мг в сутки, при наличии тромбинемии — низкомолекулярные гепарины в профилактической дозе 0,3–0,4 мл в сутки под контролем коагулограммы. Все пациентки получали фолиевую кислоту в дозировке не менее 400 мкг/сутки. А носительницы мутаций гена MTHFR и гипергомоцистеинемии — от 800 мкг до 4 мг в сутки. Необходимыми компонентами лечения таких пациенток являлись также комплексные препараты витаминов группы В и полиненасыщенные жирные кислоты.
Проведенное нами комплексное обследование пациенток с ранними эмбриологическими потерями и нарушениями в системе гемостаза, манифестирующими непосредственно в программе, показало, что большинство этих нарушений сопряжено с наследственной тромбофилией. У 12% пациенток при дополнительном обследовании были выявлены различные, в том числе стертые формы антифосфолипидного синдрома. Подготовка данных пациенток включала антиагрегантную и антикоагулянтную терапию под контролем коагулограммы. Следует отметить, что у 20% исследуемых пациеток АФС сочетался с наследственными формами тромбофилии.
На этапе предгравидарной подготовки пациенток, анамнез которых был отягощен инфекционно-воспалительными заболеваниями, перед программой ЭКО и ПЭ в комплекс лечебных мероприятий входили: этиотропная и/или противовирусная терапия, иммуномоделирующая терапия, метаболическая терапия, эфферентные методы лечения, физиотерапия, фазовая гормонотерапия. В посттрансферном периоде применялись препараты микронизированного прогестерона вагинально с учетом гипопрогестеронемии. В отдельных случаях с учетом того, что на самых ранних сроках гестации ХГЧ предотвращает регрессию желтого тела, тем самым поддерживая продукцию эндогенного прогестерона, назначался хорионический гонадотропин человека в виде внутримышечных инъекций 1000–1500 МЕ/ампула по схеме на 1-й, 2-й, 5-й, 9-й день переноса эмбрионов. У пациенток, составляющих группу риска или с уже имеющимися клиническими проявлениями синдрома гиперстимуляции яичников, препараты ХГЧ не применялись, так как это могло привести к утяжелению течения синдрома гиперстимуляции яичников и развитию осложнений.
Половые партнеры пациенток при выявлении инфекционно-воспалительных заболеваний мочеполового тракта, эндокринных, иммунных и других нарушений были консультированы врачом-андрологом. В зависимости от вида нарушений была проведена коррекция: антибактериальная, противовоспалительная терапия, коррекция эндокринных нарушений, стимуляция сперматогенеза на фоне витамино- и антиоксидантной терапии.
Для коррекции иммунных нарушений имплантации в случае несовместимости супругов по системе тканевой гистосовместимости (более трех-пяти совпадений антигенов второго класса) проводилась терапия отцовскими лимфоцитами до 12 недель беременности либо иммунотерапия осуществлялась иммуноглобулином человеческим нормальным в виде внутривенных инфузий по 25 мл 1 раз в 3 дня: за 6, за 3 и в день ПЭ (на сегодняшний день существуют различные схемы применения препаратов иммуноглобулина).
У 14,3% пациенток иммунные нарушения выявлялись в виде аутоиммунизации к хорионическому гонадотропину человека, что могло способствовать дефектам имплантации или повреждению желточного мешка. В случае активного аутоиммунного процесса пациентки получали глюкокортикоиды (Метипред, дексаметазон) и антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, Аспирин) до и непосредственно в программе ЭКО. На этапе подготовки к протоколу также применялся дискретный (центрифужный) плазмаферез. Целесообразность такой терапии решалась совместно с гематологом.
Группе пациенток с метаболическими нарушениями и/или ожирением дополнительно разъяснялась необходимость коррекции массы тела на 5–10% с помощью сбалансированной гипокалорийной диеты (до 2000 ккал/день), богатой «естественными» антиоксидантами, повышение физической активности на этапе подготовки к программе. По показаниям, при наличии инсулинорезистентности, применялся метформин в суточной дозе от 500 до 2000 мг, терапия проводилась длительно, в течение 1–12 месяцев до ПЭ.
На основе проведенных комплексных профилактических и лечебных мер были проанализированы результаты повторных попыток ЭКО и ПЭ у пациенток с неразвивающимися беременностями. В результате повторных попыток 88,57% вновь забеременевших пациенток смогли преодолеть эмбрионический барьер, что подтверждает эффективность такого подхода. Полученные данные подчеркивают исключительную важность и необходимость прикладывать все усилия в программах ЭКО и на этапах подготовки к ним для обеспечения полноценной имплантации в посттрансферном периоде.
Выводы
Таким образом, неразвивающиеся беременности после ЭКО и ПЭ являются мультифакторной патологией, имеющей общие патогенетические механизмы с аналогичной патологией в общей популяции. Однако проблема, с которой сталкиваются репродуктологи при проведении программ ЭКО, является более сложной, так как пациентки, нуждающиеся в лечении, имеют заведомо более отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, что требует не только активного воздействия на репродуктивную систему пациентов, но и комплексных профилактических превентивных мер. Динамический контроль ранних сроков беременности во время ЭКО и ПЭ открывает новые возможности для их изучения и позволяет производить профилактику патологии беременности до развития клинической картины прерывания. Детальное изучение причин нарушения беременности с привлечением специалистов смежных специальностей (эмбриологов, андрологов, гематологов), тщательный и индивидуальный подход к профилактике данной патологии является залогом высокого качества лечения бесплодия с помощью высоких репродуктивных технологий. Полученные нами данные являются предварительными, наши исследования в этом направлении продолжаются.
Литература
ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха