что лучше финлепсин или трилептал при эпилепсии
Окскарбазепин (трилептал)
Механизм терапевтического эффекта окскарбазепина (трилептал)(изготовитель — фармацевтическая корпорация «Novartis») еще мало изучен, предполагается, что данный препарат снижает трансмиссию глутамата и увеличивает трансмиссию дофамина, он также блокирует аденозин А1 рецепторы.
В отличие от карбамазепина (финлепсин) окскарбазепин менее потентный модулятор вольтаж-зависимых каналов кальция и в меньшей степени взаимодействует с другими лекарственными средствами. Так, в частности, в своем метаболизме, он лишь в умеренной степени взаимодействует с ферментом печени CYP3A4 и поэтому практически не снижает в сыворотке крови концентрацию многих медикаментов, однако, с отдельными гормональными препаратами (контрацептивами) он может менять как свой клинический эффект, так и этих медикаментов, что требует, обычно, повышения доз. Окскарбамазепин по контрасту с карбамазепином не влияет на метаболизм вальпроатов, в небольшой степени изменяет метаболизм ламотриджина (ламиктал), циталопрама и антипсихотиков, однако, снижает концентрацию бензодиазепинов и блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридин).
Оскарбазепин (трилептал) менее токсичен, чем карбамазепин, например, в плане негативного влияния на лейкоциты крови и вследствие этого не требует периодического гематологического мониторинга. Впрочем, в ранних работах, посвященных карбамазепину и окскарбазепину, встречались указания на то, что эти препараты повышают риск возникновения суицидального поведения. Окскарбазепин, также как и карбамазепин, вызывает повышение уровня трансаминаз и способен провоцировать возникновение побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, однако, эти препараты в меньшей степени влияют на увеличение веса, чем вальпроаты.
Оксарбазепин (трилептал) в большей степени, чем карбамазепин снижает содержания натрия (гипонатриемия) в крови, что является одним из недостатков этого препарата, причем гипонатриемия, как правило, протекает бессимптомно. На половые гормоны и гормоны щитовидной железы, в отличие от карбамазепина, окскарбазепин не оказывает практически никакого влияния, еще одним преимуществом первого препарата перед вторым является его способность провоцировать тератогенные эффекты. Если иметь ввиду, что резистентные случаи биполярного аффективного расстройства могут вести к необходимости сочетанного применения разных нормотимиков, то в этом плане окскарбазепин выглядит более предпочтительным для лечения, чем карбамазепин.
Финлепсин и Финлепсин ретард в терапии эпилепсии
Финлепсин®
(карбамазепин)
Финлепсин® и Финлепсин® ретард в терапии эпилепсии
Эпидемиология эпилепсии 11
Основные принципы лечения эпилепсии 13
В структуре эпилепсии парциальные формы встречаются более, чем в половине случаев 1
Финлепсин®
Препарат первого выбора при любых парциальных припадках (простых, сложных и вторично-генерализованных) 14
Механизм действия Финлепсина
Показания к применению Финлепсина® и Финлепсина® ретард 15
Преимущества Финлепсина® ретард перед обычной формой Карбамазепина при лечении парциальных приступов
Сравнительная эффективность Финлепсина® ретард и обычной формы Карбамазепина 2
Сравнительная безопасность Финлепсина® ретард и обычной формы Карбамазепина 2
ФИНЛЕПСИН® РЕТАРД
обеспечивает стабильную концентрацию препарата в плазме крови 3
Активное вещество из микрокапсул высвобождается постепенно и равномерно. Кратность приема снижается до 1-2 раз в сутки. 
Таблетки Финлепсина® ретард можно 3
В структуре эпилепсии парциальные формы встречаются более, чем в половине случаев 7
Сравнительная эффективность Карбамазепина
Сравнительная безопасность Карбамазепина
Сравнительная эффективность Карбамазепина и Вальпроата при лечении сложных парциальных приступов 9
Сравнительная безопасность Карбамазепина и Вальпроата 4 (побочные эффекты на фоне лечения симптоматической эпилепсии по данным рандомизированного исследования 16 )
Основные принципы лечения эпилепсии 6
Преимущества назначения Финлепсина® ретард 200 и 400 мг
Спектр действия Финлепсина® 18
Финлепсин® ретард
Эффективность и переносимость Трилептала (окскарбазепина) при эпилепсии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Исход болезни при эпилепсии зависит от многих причин. К основным факторам, определяющим прогноз данного заболевания, относятся: форма эпилепсии, характер приступов, возраст дебюта заболевания, наличие структурных изменений в головном мозге, а также своевременность и адекватность терапии, проводимой антиэпилептическими препаратами (АЭП) [21]. В каждом конкретном случае заболевание может заканчиваться полным выздоровлением (например, при идиопатических фокальных формах эпилепсии), глубокой инвалидизацией (при симптоматических фокальных формах эпилепсии, эпилептических энцефалопатиях) или фатальным исходом (при прогрессирующем миоклонусе – эпилепсии с тельцами Лафора, ранней миоклонической энцефалопатии). При большинстве форм эпилепсии, за исключением доброкачественных и абсолютно неизлечимых форм, правильно подобранная терапия может существенно улучшить прогноз заболевания и повысить качество жизни пациентов даже в условиях неполного контроля приступов. В одних случаях ремиссия в конечном итоге сохраняется после отмены АЭП и речь идет о полном выздоровлении пациентов, в других – поддержание ремиссии возможно только на фоне постоянного приема препаратов.
Основные требования, предъявляемые к современным АЭП – максимум терапевтической эффективности и широкий спектр действия при минимуме побочных эффектов (ПЭ) [2]. В настоящее время старые АЭП применяются все реже: фенобарбитал вследствие тяжелых ПЭ, а отечественный дифенин из–за малой эффективности. Вальпроаты, оставаясь базовыми препаратами в педиатрической эпилептологии, нередко приводят к ряду серьезных ПЭ [8,14] и оказывают выраженное тератогенное воздействие [10].
Хорошо зарекомендовали себя в лечении эпилепсии у детей и взрослых препараты карбамазепина. Особенно удобны пролонгированные формы. Вместе с тем метаболит карбамазепина (эпоксид) является достаточно активным и токсичным химическим соединением, предопределяющим некоторые побочные эффекты при передозировке препарата [3].
Новый препарат, синтезированный на основе карбамазепина – окскарбазепин (Трилептал, Novartis), во многом лишен ПЭ своего предшественника.
Механизм действия окскарбазепина связан с блокадой потенциал–зависимых натриевых и кальциевых каналов, что приводит к стабилизации мембран нейронов, ингибированию нейрональных разрядов и оказывает мощное противосудорожное действие [1,11,20]. Пик концентрации препарата достигается в среднем через 4,5 ч после однократного перорального приема. Период полураспада составляет 8–10 часов, связываемость с белками плазмы крови – около 40%. Терапевтический уровень препарата в плазме крови составляет 10–35 мкг/мл. Препарат выводится преимущественно почками. Рекомендуемые дозы у взрослых составляют 1200–2400 мг/сут., у детей 20–40 мг/кг/сут. двукратно, реже в 3 приема [4]. Рекомендована медленная титрация дозы с достижением минимальной поддерживающей не менее чем за 14 дней.
Целью нашего исследования было изучение эффективности окскарбазепина (Трилептал, Novartis) в лечении эпилепсии, а также анализ частоты и характера побочных эффектов. Под нашим наблюдением находились 30 больных эпилепсией (16 мужчин и 14 женщин), получавших Трилептал в течение 6 мес. и более. Возраст больных составлял от 5 мес. до 25 лет (средний – 12,5 лет). В исследовании преобладали дети до 18 лет – 87%. Симптоматические и предположительно симптоматические формы эпилепсии составили основную группу – 29 пациентов, и у 1 больного была диагностирована идиопатическая эпилепсия с изолированными генерализованными судорожными приступами. Трилептал назначался в комбинированной терапии при недостаточной эффективности предыдущих АЭП (28 пациентов) или в виде монотерапии (2 пациента). Клиническая эффективность оценивалась по влиянию препарата на частоту приступов: полная ремиссия; урежение приступов более чем на 50%; недостаточная эффективность (менее 50%) или отсутствие эффекта; учащение приступов (аггравация). Анализировалась частота и характер ПЭ. В конце исследования определялся параметр «удержания на терапии»: количество пациентов, продолжавших принимать Трилептал после 6 мес. терапии и количество больных, прекративших прием вследствие различных причин.
Результаты исследования
Симптоматическая (17 больных) и предположительно симптоматическая (12 пациентов) формы эпилепсии доминировали в исследовании. Лишь у 1 пациента была диагностирована идиопатическая эпилепсия с генерализованными судорожными приступами. Также преобладали пациенты с частыми полиморфными приступами, резистентными к базовым АЭП. Основными типами приступов у обследованных больных были асимметричные тонические аксиальные, диалептические и вторично–генерализованные пароксизмы.
Дозы Трилептала варьировали от 225 до 2100 мг/сут., что составляло 15–44 мг/кг/сут. В 28 случаях препарат назначался в комбинированной терапии при добавлении, главным образом, к вальпроатам или топирамату. У всех пациентов проводилась медленная титрация дозы с постепенным увеличением в течение 4–7 недель. Эффективность и переносимость терапии Трилепталом оценивались спустя 6 мес. и более от начала приема препарата. Максимальный катамнез составлял 1,5 года.
В ходе исследования были получены следующие результаты: клиническая ремиссия – 4 пациента (13,3%); достоверное урежение частоты приступов – 21 (70%); отсутствие эффекта или незначительная эффективность – 3 (10%); аггравация приступов – 2 (6,7%). Наибольшая эффективность Трилептала была констатирована при диалептических и аутомоторных приступах в рамках височной эпилепсии, а также при фокальных моторных и вторично–генерализованных судорожных приступах. В меньшей степени Трилептал был эффективен при гипермоторных и тонических аксиальных приступах. У 1 пациентки с идиопатической генерализованной эпилепсией препарат полностью купировал генерализованные судорожные приступы (катамнез 1,5 года). В данном случае Трилептал назначался в качестве монотерапии в дозе 1200 мг/сут. (15 мг/кг/сут.) вместо натрия вальпроата, на фоне приема которого возникло выраженное ожирение и опсоменоррея.
Особо следует отметить эффективность Трилептала у 7 пациентов в возрасте от 5 до 14 мес. с приступами в виде асимметричных инфантильных спазмов (синдром Веста, мимикрирующий симптоматическую фокальную эпилепсию). У всех пациентов данной группы добавление Трилептала приводило к существенному урежению спазмов, переводу их из серийных в единичные и абортивные. В 1 случае отмечалась полная клиническая (но не электрическая) ремиссия в течение 8 мес. Дозировки препарата варьировали от 18 до 44 мг/кг/сут.
Наименьший эффект Трилептала был получен у больных с псевдогенерализованными приступами: фокальный эпилептический миоклонус, негативный миоклонус, атипичные абсансы. Данный тип приступов наблюдался преимущественно при лобной эпилепсии с наличием феномена вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ. Именно в этой группе пациентов было констатировано 2 случая аггравации приступов: негативного миоклонуса и атипичных абсансов, что потребовало отмены препарата.
В результате исследования отмечена хорошая переносимость Трилептала у большинства пациентов. Побочные эффекты, с высокой вероятностью связанные с назначением препарата, наблюдались у 6 больных (20%). Констатировались следующие ПЭ: сонливость (2), двоение в глазах (2), раздражительность (1), бессонница (1). Следует отметить, что в 5 из 6 случаев ПЭ возникали в период титрования дозы и исчезали в течение 3–8 недель. Диплопия у двух пациентов возникала в условиях постепенной замены препаратов карбамазепина на Трилептал, когда больные в течение некоторого времени принимали эти препараты одновременно. Лишь в 1 случае (3,3% из общей группы) выраженная раздражительность в сочетании с низкой эффективностью препарата послужила поводом к отмене Трилептала.
В результате анализа параметра «удержания на терапии» были получены следующие результаты: спустя 6 мес. продолжали прием Трилептала 24 пациента (80%), прекратили прием препарата соответственно 6 (20%). Причинами отказа от приема препарата (со стороны пациента, его семьи или лечащего врача) были: учащение приступов (2), низкая эффективность (2), побочные эффекты (1), материальные трудности (1).
Обсуждение
В результате исследования положительный эффект Трилептала в лечении эпилепсии был отмечен в 83% случаев. Побочные эффекты наблюдались у 20% больных, однако отмена препарата потребовалась лишь в 1 случае. Параметр «удержания на терапии» составил 80%.
В настоящее время в большом количестве серьезных исследований в мире доказана высокая клиническая эффективность и относительная безопасность применения Трилептала при лечении эпилепсии [1,3–7,11–13]. В обзорной статье Schmidt & Elger [16] сообщают о 21 публикации по применению Трилептала у 2191 больного эпилепсией. Показана высокая эффективность и хорошая переносимость Трилептала в дозах 600–2400 мг/сут. (30–46 мг/кг/сут.), как базового препарата при эпилепсии у детей, подростков и взрослых. Препарат рекомендован в качестве базового (в том числе как стартовая монотерапия) при симптоматических фокальных формах эпилепсии с простыми парциальными, сложными парциальными и вторично–генерализованными приступами.
Наше исследование показало высокую эффективность (урежение приступов во всех случаях) при инфантильных спазмах в рамках симптоматической фокальной эпилепсии у детей первого года жизни. Northam и соавт. [13] также продемонстрировали перспективность применения Трилептала при фокальных эпилептических приступах у детей младшего возраста (средний – 20,4 мес.) и отметили хорошую переносимость препарата в данной возрастной категории. Glauser и соавт. [9] провели двойное слепое плацебо–контролируемое исследование по эффективности окскарбазепина в качестве дополнительной терапии эпилепсии у детей. В данное многоцентровое исследование было включено 267 детей в возрасте от 3 до 17 лет с резистентными парциальными эпилептическими приступами (138 получали окскарбазепин и 129 – плацебо). Доза препарата варьировала от 6 до 51 мг/кг/сут. (средняя – 31,4 мг/кг/сут.). Была показана достоверно высокая эффективность окскарбазепина при лечении фокальной эпилепсии по сравнению с плацебо. Добавление окскарбазепина привело к полной ремиссии у 4% больных (плацебо – у 1%) и снижению частоты приступов более чем на 50% – у 41% (плацебо – у 22%). Эффективность препарата отмечена как при простых и сложных парциальных приступах, так и при вторично–генерализованных судорожных и не зависела от пола и возраста пациентов. Спустя 28 дней от начала терапии окскарбазепином общая частота приступов у больных снизилась на 35% (плацебо – на 9%).
Еще более обнадеживающие результаты представлены в публикации Serdaroglu и соавт. [17]. Авторы анализировали эффективность окскарбазепина при монотерапии у 42 детей (средний возраст – 11,9 лет) при симптоматической фокальной эпилепсии и эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами. Препарат назначался в дозе от 10 до 45 мг/кг/сут. (с медленной титрацией). Спустя 6 мес. от начала терапии полная ремиссия приступов была констатирована у 87,5% больных: 91,7% при генерализованной эпилепсии и 81,2% при фокальной. В нашем исследовании Трилептал назначался лишь 1 пациенту с идиопатической генерализованной эпилепсией; при этом была достигнута полная ремиссия приступов. Очевидно, что применение Трилептала может быть перспективно при эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами в тех случаях, когда вальпроаты или топирамат недостаточно эффективны или приводят к развитию ПЭ.
Одно из первых исследований по результатам применения Трилептала при различных формах эпилепсии у подростков и взрослых было выполнено Van Parys & Meinardi [19] на голландской когорте пациентов. Подавляющее большинство больных до назначения окскарбазепина получали карбамазепин с неудовлетворительным результатом. Среди 253 пациентов, находившихся на лечении Трилепталом, клиническая ремиссия была констатирована в 8% случаев и существенное урежение приступов – в 33%. Аггравация приступов отмечалась у 6 пациентов (2%); у остальных 57% больных существенных изменений на фоне терапии отмечено не было. По мнению авторов, окскарбазепин может успешно применяться в тех случаях, когда препараты карбамазепина недостаточно эффективны. В этой связи интерес представляет исследование Albani и соавт. [3], показавших возможность одномоментного переключения пациентов с карбамазепина на окскарбазепин без постепенной замены и без титрации дозы. При этом, по мнению авторов, замена карбамазепина на окскарбазепин должна осуществляться из расчета дозы 1:1,5 (например, 800 мг карбамазепина одномоментно заменяется 1200 мг окскарбазепина).
В исследовании Beydoun и соавт. [5] проводилось сравние эффективности применения окскарбазепина при моно– и в составе комбинированной терапии при рефрактерной фокальной эпилепсии у взрослых в дозе 600–2400 мг/сут. Среди 42 больных, получавших монотерапию окскарбазепином, и 34 пациентов, находившихся на комбинированном лечении, результаты распределились следующим образом: при монотерапии ремиссия приступов достигнута в 9,5% случаев, а снижение частоты приступов на 50% и более – в 57,1%, общее снижение частоты приступов – в 59,7%; при комбинированной терапии ремиссия достигнута в 2,9% случаев, снижение частоты приступов на 50% и более – в 32,4%, общее снижение частоты приступов – в 28%. Таким образом, убедительно была продемонстрирована большая эффективность окскарбазепина при применении в качестве монотерапии.
Christe и соавт. [7] изучали сравнительную эффективность окскарбазепина и вальпроата натрия у 249 подростков и взрослых с вновь диагностированной фокальной эпилепсией (фокальные и вторично–генерализованные приступы). Констатирована одинаковая эффективность окскарбазепина (ремиссия 56,6%) и вальпроатов (ремиссия 53,8%) при лечении вновь диагностированной фокальной эпилепсии. Также не было получено достоверной разницы по частоте возникновения ПЭ. Данное исследование позволяет позиционировать окскарбазепин как базовый препарат при лечении фокальной эпилепсии.
Наряду с эффективностью, безусловно, важнейшей характеристикой препарата является его переносимость – одна из основных составляющих понятия «качество жизни» пациентов. Переносимость окскарбазепина, частота и характер ПЭ проанализированы в большом количестве публикаций. Наше исследование продемонстрировало хорошую переносимость препарата, отсутствие серьезных ПЭ и отмену Трилептала вследствие ПЭ лишь у 1 больного (3,3%).
Beydoun и соавт. [5] проанализировали частоту и характер ПЭ при назначении окскарбазепина 76 подросткам и взрослым в дозе 600–2400 мг/сут. Отмена препарата вследствие ПЭ была осуществлена в 13% случаев. Большинство ПЭ носило характер легких и умеренно выраженных. Отмечались следующие ПЭ: утомляемость, сонливость, раздражительность, головная боль, диплопия, тошнота, кожная сыпь. В нескольких случаях возникало транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в крови без каких–либо клинических проявлений. Все ПЭ достоверно чаще наблюдались при политерапии. Лишь в 2 случаях (2,6%) отмечались серьезные ПЭ: острый психоз (1) и гипонатриемия (1).
Согласно нашим наблюдениям диплопия возникает лишь в тех случаях, когда осуществляется постепенная отмена карбамазепина с медленным титрованием дозы окскарбазепина и пациенты получают некоторое время оба препарата одновременно. Для предотвращения данного нежелательного явления рекомендуется одномоментное переключение пациентов с карбамазепина на Трилептал [3]. Гипонатриемия (снижение уровня натрия в плазме крови ниже 125 ммоль/мл) – серьезный возможный ПЭ при приеме окскарбазепина. Однако частота развития данного ПЭ невелика, а в педиатрической практике он возникает казуистически редко [6]. Тем не менее при приеме окскарбазепина необходимо контролировать уровень натрия в крови. Также, в отличие от карбамазепина, отмечаются редкие случаи возникновения кожной сыпи при назначении Трилептала – 2,7% в исследовании Bourgeois & D’Souza [6].
Следует отметить оригинальное исследование Van Parys & Meinardi [19] по анализу ПЭ, имевшихся у пациентов при приеме карбамазепина после замены на окскарбазепин. Оказалось, что из 164 больных, имевших ПЭ на карбамазепине, у 129 (79%) они постепенно исчезли при переключении на Трилептал. Кожные проявления нивелировались у 72,5% больных при замене карбамазепина на Трилептал. Таким образом, была убедительно продемонстрирована существенно лучшая переносимость окскарбазепина по сравнению с карбамазепином.
На сегодняшний день имеется единственная серьезная публикация Montouris [12], посвященная изучению безопасности применения окскарбазепина при беременности. Используя доступные базы данных и мировые регистры, автор проанализировала исходы беременности у женщин на фоне приема Трилептала. Были получены данные о 248 женщинах, получавших Трилептал в качестве монотерапии, и о 61–й – в комбинации с другими АЭП. Врожденные пороки развития были констатированы в 6 случаях из 248 (2,4%) и в 4 из 61 (6,6%). Риск врожденных мальформаций в общей популяции, по данным автора, составляет 2–4%. Таким образом, показана безопасность применения Трилептала во время беременности при монотерапии и некоторое увеличение риска пороков развития в комбинации с другими АЭП. Впрочем, большинство авторов рекомендуют воздержаться от назначения окскарбазепина беременным, так как количество наблюдений в мире пока еще ограничено.
Важнейшей характеристикой препарата является показатель «удержания на терапии», отражающей количество пациентов, продолживших принимать препарат спустя определенный период времени после начала лечения и количество больных, прекративших прием вследствие различных причин. В нашем исследовании констатирован высокий процент удержания на терапии: 80% больных продолжили непрерывный прием Трилептала спустя 6 мес. от начала лечения. Причинами отказа от приема препарата были: учащение приступов (2), низкая эффективность (2), побочные эффекты (1), материальные трудности (1). Удержание на монотерапии Трилепталом спустя 1 год проанализировано в исследовании Rainesalo и соавт. [15] у 175 взрослых больных эпилепсией. Пациенты были разделены на 2 группы: 1 – стартовая монотерапия Трилепталом (97 человек) и 2 – монотерапия Трилепталом в случае неэффективности других ранее назначавшихся АЭП (78). Процент удержания на терапии в 1 группе составил 91%, а во 2 – 77%. Отмена терапии вследствие побочных эффектов была констатирована в 1 группе лишь в 3% случаев, во 2 – в 14%, а вследствие потери эффективности – в 1 группе – в 2%, во 2 – в 8%. Таким образом, был продемонстрирован высокий показатель удержания на терапии Трилепталом и низкий процент отмены лечения вследствие ПЭ или потери эффективности с течением времени. Лучший эффект наблюдался при назначении Трилептала в качестве стартовой монотерапии.
Таким образом, проведенное нами исследование и анализ имеющихся публикаций свидетельствуют о высокой эффективности и хорошей переносимости окскарбазепина (Трилептала) при лечении эпилепсии у детей и молодых взрослых. Доказана высокая эффективность препарата при симптоматических и предположительно симптоматических фокальных формах эпилепсии с фокальными моторными, аутомоторными и вторично–генерализованными приступами. У этой категории пациентов Трилептал может назначаться в качестве стартовой монотерапии. При фокальных формах эпилепсии с псевдогенерализованными приступами и феноменом вторичной билатеральной синхронизации на ЭЭГ Трилептал может приводить к аггравации приступов и эпилептиформных изменений на ЭЭГ. Вместе с тем, в этих случаях добавление средних доз Трилептала к вальпроатам может быть достаточно безопасным и эффективным. Вопрос о применении Трилептала в лечении идиопатической эпилепсии с изолированными генерализованными судорожными приступами является предметом дискуссии. Трилептал, безусловно, высокоэффективен при изолированных генерализованных судорожных приступах, но может, как и карбамазепин, приводить к присоединению абсансов и миоклонуса. В связи с этим, по нашему мнению, препарат может быть назначен при данном синдроме в случае недостаточной эффективности или плохой переносимости топирамата и вальпроатов.
Во всех исследованиях показана лучшая переносимость окскарбазепина, в том числе, при сравнении с карбамазепином. Тяжелые ПЭ возникали крайне редко. В первые месяцы терапии рекомендуется контроль за уровнем натрия в крови, особенно у взрослых пациентов. Для уменьшения риска развития ПЭ рекомендуется медленное титрование дозы Трилептала в течение 4–6 нед. Однако при замене карбамазепина на Трилептал желательно производить это одномоментно. Предварительные исследования показали безопасность монотерапии Трилепталом во время беременности.