что лучше ингаляции с лазолваном или лазолван внутрь
Ингаляционная терапия раствором амброксола (Лазолван®): преимущества, особенности применения, эффективность
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Среди известных и широко применяемых сегодня муколитиков Лазолван® более 30 лет занимает одно из ведущих мест. Препарат используется у детей и взрослых в терапии болезней органов дыхания различной этиологии, пользуется популярностью и имеет серьезные рекомендации [1–3]. Лазолван® (МНН – амброксол) – это оригинальный препарат, изобретенный компанией Boehringer Ingelheim, относящийся к группе так называемых неферментных муколитиков. Активным веществом препарата является амброксола гидрохлорид. В 1979 г. фармацевтическая компания Boehringer Ingelheim Pharma GmbH создала отхаркивающий препарат на основе молекулы амброксола гидрохлорида, который позднее в России был зарегистрирован под торговым названием «Лазолван®», – это родоначальник всех амброксолсодержащих препаратов, присутствующих на фармрынке сегодня.
Амброксол – активное вещество препарата Лазолван® является представителем вазициноидов, это производное бензиламинов-транс-4-[(2-амино-3,5-дибромбензил)амино]циклогексанола гидрохлорид. Амброксол представляет собой активный N-десметил-метаболит бромгексина – синтетического производного алкалоида вазицина (рис. 1).
Алкалоид вазицин – это активный экстракт растения Adhatoda vasica. Его целительные свойства были известны врачевателям еще в XIII в. Оно распространено в Индии, Шри-Ланке, на острове Ява. Для использования пригодны все части кустарника: листья, цветы, плоды, корни, в соке из листьев содержится эфирное масло. Алкалоиды вазицин и вазицинон обладают действием, подобным действию теофиллина.
В древних трактатах писали, что растение применяют при нервных болезнях и заболеваниях органов дыхания. Оно обладает отхаркивающим, успокоительным, антиспазматическим и глистогонным свойствами. Назначали его при бронхите, коклюше, астме, невралгии, ознобе, диарее, дизентерии, ревматизме, воспалении кожи. Амброксол является копией природной молекулы и обладает всеми ее характерными свойствами [4].
Кроме основного муколитического эффекта всегда уделялось особое внимание дополнительным эффектам амброксола. В обзоре К. Beeh et al. суммируется информация о самых известных на сегодняшний день противовоспалительных свойствах амброксола, таких как ингибирование оксидативного стресса, усиление местных механизмов защиты, снижение уровня провоспалительных цитокинов и метаболитов арахидоновой кислоты, хемотаксиса клеток воспаления и пероксидации липидов в тканях [5].
Важное свойство амброксола – его способность препятствовать формированию биопленки бактерий. M. Cataldi et al. отметили дополнительное противовоспалительное свойство молекулы амброксола вследствие ингибирования активности нейтрофилов на многих уровнях, благодаря чему улучшается мукоцилиарный клиренс [6].
М. Malerba, В. Ragnoli привели данные исследований, которые подтверждают, что молекула амброксола обладает дополнительно секретолитической, противовоспалительной и антиоксидантной активностью, вызывает местное обезболивающее действие [7].
J. Huang et al., доказав антиоксидантные свойства амброксола, подчеркнули, что его активность частично обусловлена влиянием тиоредоксина и тиоредуктазной системы [8].
Была проведена оценка эффективности и безопасности применения препаратов амброксола в качестве превентивной терапии развития респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей. В 12 клинических исследованиях изучалось состояние 1335 недоношенных детей. Синдром дыхательных расстройств был достоверно ниже в 1-й группе детей, получавших амброксол, в сравнении со 2-й группой пациентов, получавших плацебо или кортикостероиды. В 1-й группе детей риск развития инфекции был ниже [9].
Было доказано, что Лазолван® стимулирует синтез эндогенного сурфактанта и способствует высвобождению его в просвет альвеол и бронхов, а это, в свою очередь, приводит к нормализации нарушенных процессов продукции и транспорта мокроты [10]. В клинической практике это приводит к восстановлению функции слизистой оболочки дыхательных путей, повышается текучесть мокроты [11, 12].
Можно ли применять одновременно Лазолван® и антибиотики? В клинической практике часто встречается необходимость подобного назначения. В работе P. Bonnetti было показано, что Лазолван® способствует повышению концентрации антибиотиков в бронхиальном секрете при их сочетанном применении, т. е. эффективность антибиотикотерапии повышается [13].
Следует четко представлять отличия амброксола и бромгексина. Амброксол превосходит бромгексин по скорости наступления эффекта и клинической эффективности. Лазолван® является активной субстанцией и единственный из 10 известных метаболитов бромгексина обладает фармакологической активностью. Действие препарата Лазолван® сильное и быстрое – через 30 мин после приема, а для ингаляций – сразу. Биодоступность амброксола высокая – 75%, у бромгексина – 25%. Терапевтическое действие бромгексина обычно проявляется только на 2–5-й день приема.
Особенность фармакокинетики пероральных форм препарата Лазолван® после приема внутрь – его быстрая и полная всасываемость. Около 30% препарата подвергается быстрому печеночному метаболизму (эффект первичного прохождения через печень). После приема 30 мг препарата максимальная концентрация наблюдается через 2 ч и достигает 88,8 мкг/мл. Продолжительность действия после приема 1 дозы составляет 6–12 ч.
Амброксол способен проникать в цереброспинальную жидкость, через плаценту, а также в грудное молоко. Препарат имеет высокий уровень безопасности и может применяться у беременных (во втором и третьем триместрах) и новорожденных.
Лазолван® не содержит сахара и алкоголя, поэтому, в отличие от других муколитических препаратов, может применяться у больных сахарным диабетом или с нарушениями толерантности к глюкозе.
Многообразие лекарственных форм препарата Лазолван® делает его незаменимым в терапии у детей, он легко дозируется в зависимости от возраста пациента и его индивидуальных особенностей (в т. ч. и вкусовых пристрастий). Современные формы выпуска препарата:
• Лазолван® сироп (30 мг / 5 мл) – детям с 6 лет и взрослым;
• Лазолван® сироп (15 мг / 5 мл) – детям с рождения;
• Лазолван® раствор для приема внутрь и ингаляций (7,5 мг/мл) – детям с рождения;
• Лазолван® таблетки (30 мг в 1 таблетке, 20 и 50 таблеток в упаковке) – взрослым;
• Лазолван® пастилки (15 мг в одной пастилке, 20 пастилок в упаковке) – детям с 6 лет.
Удобным для применения является то, что сироп Лазолван® представлен в 2-х концентрациях: 30 мг / 5 мл и 15 мг / 5 мл. Очень важно, что у препарата Лазолван® отсутствуют противопоказания к применению при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Препарат имеет большой срок годности: таблетки и раствор для приема внутрь и ингаляций – 5 лет; сироп 30 мг / 5 мл, сироп 15 мг / 5 мл и пастилки – 3 года.
Особое отличие препарата Лазолван® от других муколитиков – это специальная лекарственная форма в виде раствора для небулайзерной терапии. При ингаляционном введении терапевтический эффект препарата развивается быстро – через 30 мин и сохраняется в течение 6–12 ч. Максимальный эффект от терапии отмечается уже на 2-е сут.
Инновационная технология небулайзерной терапии сегодня популярна не только из-за того, что это новый способ доставки лекарственного вещества, но и потому, что она в значительной степени повышает эффективность проводимой терапии [14]. Современные ингаляторы занимают прочное место среди медицинского оборудования как в стационарах, так и поликлиниках, используются для домашнего применения. Трудно представить сегодня отделения реанимации, пульмонологии, аллергологии и многие другие подразделения клиник, амбулаторий и служб скорой помощи без современной ингаляционной аппаратуры. Медикаменты, которые производятся в виде растворов для этой аппаратуры, должны отвечать современным требованиям.
Раствор препарата Лазолван® для ингаляций в процессе небулизации превращается в стабильную аэрозольную форму – дисперсное «облако» для ингаляционного введения непосредственно в дыхательные пути. Именно этот лечебный аэрозоль, взвесь коллоидных частиц в воздухе, вдыхает пациент.
Современные небулайзеры являются идеальными устройствами для доставки аэрозоля лекарственного средства в дыхательные пути, они достаточно просты в использовании, адаптированы к пациенту, надежны и доступны для применения в любом возрасте (у детей с момента рождения) и в т. ч. у тяжелых больных.
Раствор для ингаляций Лазолван® можно применять с помощью компрессионного (использующего энергию струи газа), ультразвукового (использующего энергию колебаний пьезокристалла) и мембранного (превращающего жидкость в аэрозоль с помощью специальной мембраны) небулайзеров, что очень удобно на практике.
Введение лекарственных веществ с помощью ингаляции, безусловно, имеет ряд неоспоримых преимуществ перед другими способами введения. Этот метод является естественным, физиологическим и не нарушает целостность тканей. Его применение целесообразно для увлажнения слизистой дыхательных путей, воздействия на мокроту с целью ее разжижения. Процедура порой оказывает позитивный психологический эффект. Муколитик попадает сразу в проблемный участок – на слизистую бронхиального дерева.
Мы рекомендуем перед тем, как начать ингаляции, провести специальное занятие с пациентом и его родителями, обучить его правильному дыханию во время процедуры, правильной посадке и некоторым обязательным правилам ингаляционной терапии, в т. ч. дезинфекции ингалятора [15]. Полезно с родителями пациента обсудить следующие вопросы:
– как работает ингалятор;
– как его нужно правильно использовать;
– что нужно делать в случае поломки ингалятора;
– почему выбран именно ингаляционный путь введения лекарства;
– какие медикаменты должен использовать пациент;
– можно ли смешивать медикаменты в ингаляторе;
– как часто и как долго пациент может использовать ингалятор;
– как правильно дышать во время ингаляции;
– как следует ухаживать за ингалятором;
– как контролировать эффективность ингаляций с помощью пикфлоуметра.
Во время проведения ингаляции следует максимально сосредоточиться на процедуре. Нельзя отвлекаться, например, слушать музыку, смотреть телевизор, читать и т. д.
Эффективность ингаляции можно повысить, если вместо стула использовать большой гимнастический мяч. Это позволяет быстро снять напряжение мышц шеи и спины, ощутить легкость во всем теле. При правильном сидении на таком мяче нагрузка на межпозвонковые диски становится минимальной, т. к. давление на различные участки диска перераспределяется и становится равномерным, позвоночник пациента приобретает свое естественное положение. Проведение ингаляции на мяче повышает эмоциональный тонус пациента. Процедура становится эффективной и неутомительной, что очень важно для больного, которому ингаляцию необходимо повторять по несколько раз в день. Гимнастический мяч можно использовать и в стационаре, и дома.
Мы рекомендуем детям делать ингаляции только под присмотром родителей. Категорически недопустимо делать ингаляцию малышу во сне. Он должен не только активно сотрудничать при дыхании с тем, кто проводит процедуру, но и откашливать мокроту. Этот процесс необходимо строго контролировать и следить за самочувствием ребенка.
Ингаляцию препарата Лазолван® можно проводить независимо от приема пищи. Однако врачи рекомендуют проводить ее через 1–1,5 ч после еды или за 1 ч до еды. Главное – провести ее за 4 ч до сна с последующим активным дренажом.
Если ингаляция выполняется через мундштук, препарат попадает максимально в дистальные отделы дыхательных путей. Если ингаляция проводится через маску, то в ротовой полости и даже в желудке остается большое количество лекарственного средства, и терапия становится менее эффективной. Поэтому следует всегда стремиться выполнить ингаляцию с помощью мундштука. Детей младшего возраста необходимо как можно раньше стараться приучить к мундштуку.
Правильно провести процедуру ингаляции бывает сложно, особенно у пациентов младшего возраста и тяжелых больных. Поэтому основная задача процедуры ингаляции – получить максимальный терапевтический эффект с минимумом физических и эмоциональных затрат больного и за максимально короткий срок.
Опасность контаминации микробной флоры требует ежедневно проводить дезинфекцию небулайзера (обязательно после каждой ингаляции!). Необходимо также контролировать рабочее состояние аппаратуры, давление, силу распыления, чистоту компрессора и т. д. Технические неисправности нарушают проведение процедуры и снижают ее эффективность.
В стационарах дезинфекцию деталей ингалятора (мундштуки, маски, переходники, воздушные провода и др.) необходимо проводить методом автоклавирования с предварительной обработкой дезсредствами. В домашних условиях указанные детали можно кипятить, для их обработки пользоваться посудомоечной машиной или специальным прибором для индивидуальной стерилизации, использовать специальные дезинфицирующие растворы.
Раствор для ингаляций Лазолван® обычно хорошо переносится. За многие годы работы нашего отделения мы не отмечали побочных эффектов, в т. ч. аллергических реакций, не было и отказов от проведения процедуры.
Обычно к 1 мл раствора Лазолван® (7,5 мг амброксола) целесообразно добавлять 1 мл физиологического раствора (0,9% водный раствор NaCl) на одну ингаляцию. Если ребенок правильно выполняет респираторный маневр, то время такой ингаляции составляет в среднем 5–7 мин. После ингаляции обязательно следует провести дренаж бронхиального дерева и хорошо откашлять разжиженную мокроту.
Не следует смешивать раствор Лазолван® в стаканчике ингалятора с гипертоническим раствором поваренной соли (3–6% водный раствор NaCl), дистиллированной водой, суспензиями гормональных средств.
Подводя итог, можно сказать, что лекарственная форма препарата Лазолван® в виде раствора для ингаляций является эффективным, безопасным и удобным в применении средством. Ингаляционный путь введения препарата Лазолван® имеет ряд существенных клинических преимуществ: эффективнее по сравнению с препаратами для приема внутрь разжижает мокроту в бронхиальном дереве, способствует быстрому выздоровлению.
Лазолван® обладает высокой муколитической эффективностью с выраженным отхаркивающим действием. Дополнительные свойства активного вещества амброксола гидрохлорида, такие как противоспалительное, антиоксидантное, свойство стимулировать сурфактант и влиять на биофильмы бактерий, могут положительно повлиять на проводимую терапию.
Многообразие лекарственных форм препарата Лазолван® позволяет активно использовать его в педиатрической практике, в т. ч. у детей с рождения. Он хорошо переносится и практически не имеет побочных эффектов.
Отхаркивающие препараты в практике врача-интерниста. Особенности препарата Лазолван (амброксол)
Опубликовано в журнале:
Справочник поликлинического врача | № 2 | 2012
Противокашлевая терапия показана в тех случаях, когда кашель не способствует очищению ДП. Специфическая противокашлевая терапия является по сути этиотропной или патогенетической (например, лечение ГЭРБ, отказ от курения, устранение постназального затека). Неспецифическая противокашлевая терапия является скорее симптоматической (например, при коклюше), и ей отводится ограниченное место, так как необходимо установить причины кашля и назначить целенаправленное лечение. При заболевании бронхолегочного аппарата кашель чаще всего сопровождается отделением мокроты.
В подавляющем большинстве бронхолегочных заболеваний требуется улучшение «дренажной» функции бронхиальных путей, в том числе с помощью фармакологических средств. В последнее время появились новые лекарственные препараты, которые позволяют изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем.
Комплексное лечение больных с респираторными заболеваниями, и особенно больных с хроническими рецидивирующими воспалительными заболеваниями легких, наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты.
Длительное время основными препаратами, применяемыми для этой цели, были отхаркивающие средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.
Ряд современных лекарственных препаратов позволяет изменять реологические свойства мокроты и показатели адгезии, а также облегчать выведение мокроты физиологическим путем. Препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на 2 основные группы:
• стимулирующие отхаркивание (секретомоторные);
• муколитические (бронхосекретолитические).
Средства рефлекторного действия (препараты термопсиса, истода, алтея и других лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка и рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых препаратов связан также со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся также препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Ряд препаратов рефлекторного действия частично обладает также резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через ДП и вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.
Муколитики (секретолитики)
Первыми препаратами этой группы были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеоза и др.). Однако их применение ограничивается не только высокой стоимостью, но и опасностью развития аллергических реакций и деструктивных процессов в легочной ткани. В связи с возможными осложнениями препараты используются крайне редко по специальным показаниям.
Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол). Синтетические муколитики являются препаратами выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов ДП (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в том числе и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмонии, муковисцидоз, дефицит а1-антитрипсина).
Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных препаратов, муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим действиям близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в параположении гексильного ядра. Таким образом, именно амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина.
Амброксол (Лазолван®) по своему фармакологическому действию является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализируя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты, стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты, стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении целого ряда патологий, где нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс.
Влияние амброксола на сурфактант, поверхностно-активного вещества липидо-белково-мукополисахаридной природы, синтезируемого в альвеолярных клетках. Сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Он также защищает альвеолы от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию, способствует снижению вязкости слизи, повышает текучесть мокроты и облегчает ее выделение из ДП.
Доказано, что амброксол (Лазолван®) способен увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя его распад в альвеолоцитах II порядка. Это дает возможность широко использовать этот препарат при респираторном дистресс-синдроме. Лазолван ® применяется для профилактики дистресс-синдрома при угрозе преждевременных родов, начиная с 28-й недели беременности, и для лечения дистресс-синдрома у недоношенных детей. Частота побочных эффектов (диарея и тошнота) при применении у детей с острыми и хроническими заболеваниями ДП Лазолвана в форме сиропа в дозах от 18,5 до 44 мг составила лишь 0,46%.
По данным литературы, известно и о противовоспалительном и и м м уно м о дул ирующе м действии амброксола (Лазолван*). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgA, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.
Совместное применение амброксола (Лазолван*) и антибиотиков. Следует учитывать, что Лазолван® (амброксол) потенцирует действия антибиотиков. На сегодняшний день опубликован ряд работ, в которых исследовалось взаимодействие амброксола с антибиотиками. Экспериментальные данные показали, что средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + амброксол, на 23, 27 и 27% соответственно больше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р ® при беременности и кормлении грудью. Большой клинический опыт применения и доклинические исследования не выявили нежелательных последствий лечения Лазолваном при беременности. Все же следует соблюдать общие правила назначения лекарственных средств, особенно в I триместре. Лазолван ® проникает в грудное молоко, однако в терапевтических дозах не оказывает отрицательного воздействия на ребенка. При необходимости применения Лазолвана во II-III триместре беременности следует оценить потенциальную пользу для матери и возможный риск для плода. Тем не менее именно Лазолван ® рекомендован при беременности с целью профилактики респираторного дистресс-синдрома, в том числе у недоношенных детей.
Заключение
Итак, Лазолван ® обладает следующими свойствами:
• разжижает застойную вязкую мокроту, уменьшает количество и вязкость секрета;
• ускоряет транспорт слизи благодаря увеличению частоты движений ворсинок реснитчатого эпителия;
• повышает проникновение антибиотиков в очаги инфекции в ДП;
• стимулирует образование эндогенного сурфактанта;
• предупреждает обострение хронических заболеваний легких;
• обладает профилактическим действием в отношении развития бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов ЖКТ.
Лазолван раствор : инструкция по применению
Состав
1 мл раствора содержит:
Активное вещество: амброксола гидрохлорид 7,5 мг.
Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат (Е330), динатрия гидрофосфат дигидрат (Е339), натрия хлорид, бензалкония хлорид, вода очищенная.
Описание
Прозрачный, бесцветный или слегка коричневатый раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Отхаркивающие средства, исключая комбинации с противокашлевыми средствами. Муколитические средства. Код ATX: R05CB06.
Фармакологическое действие
Доклинические испытания показали, что амброксола гидрохлорид, активный ингредиент ЛАЗОЛВАНА, стимулирует секрецию серозного компонента бронхиального секрета. Он также повышает секрецию легочного суфрактанта и стимулирует цилиарную активность, что в результате вызывает снижение вязкости мокроты и улучшение её выведения (мукоцилиарный клиренс). Проведенные клинико-фармакологические исследования подтверждают улучшение мукоцилиарного клиренса. Повышение текучести мокроты и мукоцилиарный клиренс улучшают отхождение мокроты и облегчают кашель.
У пациентов с ХОБЛ, принимавших ЛАЗОЛВАН капсулы пролонгированного действия 75 мг в течение 6 месяцев, к концу 2-го месяца лечения зарегистрировано достоверное снижение обострений по сравнению с плацебо. У пациентов в группе ЛАЗОЛВАНА наблюдалось достоверное уменьшение количества дней болезни и снижение количества дней приема антибактериальных препаратов. Также в группе ЛАЗОЛВАНА по сравнению с плацебо наблюдалось статистически значимое улучшение симптомов, таких как затруднение отхождения мокроты, кашель, одышка и аускультативные симптомы.
Местный обезболивающий эффект амброксола гидрохлорида наблюдался в исследованиях, проведенных на модели глаза кролика и, вероятно, связан с блокированием препаратом натриевых каналов. Амброксола гидрохлорид in vitro обратимо и дозозависимо блокирует клонированные нейронные натриевые каналы.
In vitro было установлено, что амброксола гидрохлорид обладает противовоспалительным действием. В тестах in vitro он значительно снижал высвобождение цитокинов из циркулирующих и тканевых мононуклеарных и полиморфноядерных клеток.
Противовирусные свойства в исследованиях in vitro и на моделях животных:
Снижение репликации риновируса (RV14) было отмечено при проведении исследований in vitro на эпителиальных клетках трахеи человека. После предварительной обработки амброксолом наблюдалось снижение репликации вируса гриппа А в дыхательных путях при проведении исследований на экспериментальных моделях мышей.
Абсорбция всех пероральных форм амброксола гидрохлорида с немедленным высвобождением быстрая и достаточно полная с линейной зависимостью в терапевтическом диапазоне. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1-2,5 часа после приема внутрь лекарственной формы с немедленным высвобождением и в среднем через 6,5 часов после приема лекарственной формы пролонгированного действия.
Абсолютная биодоступность после приема таблеток 30 мг составила 79 %. Относительная биодоступность капсул пролонгированного действия составила 95 % (нормализованная доза) по сравнению с суточной дозой 60 мг (30 мг два раза в день) таблеток с немедленным высвобождением.
Распределение амброксола гидрохлорида из крови в ткани происходит быстро и эффективно, при этом самая высокая концентрация действующего вещества обнаруживается в легких. Объем распределения после приема внутрь составляет 552 л.
В терапевтическом диапазоне связь с белками в плазме составляет около 90 %.
Метаболизм и выведение
Около 30 % принятой дозы внутрь выводится в результате пресистемного метаболизма.
Метаболизм амброксола гидрохлорида происходит преимущественно в печени путем глюкуронирования и частичного расщепления до дибромантраниловой кислоты (приблизительно 10% дозы). Исследования микросом печени человека показали, что за метаболизм амброксола гидрохлорида в дибромантраниловую кислоту отвечает CYP3A4.
В течение 3-х дней перорального приема приблизительно 6 % дозы обнаруживается в свободной форме, а около 26 % дозы появляется в моче в форме конъюгатов. Период полувыведения амброксола гидрохлорида из организма составляет 10 часов. Общий клиренс находится в диапазоне 660 мл/мин., почечный клиренс обеспечивает примерно 83 % общего клиренса.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
У пациентов с нарушением функции печени выведение амброксола гидрохлорида снижается, что приводит к повышению его уровня в плазме крови в 1,3-2 раза.
Фармакокинетика амброксола клинически достоверно не зависит от возраста и пола, поэтому изменения дозировки не требуется.
Биодоступность амброксола гидрохлорида не зависит от приема пищи.
Доклинические данные по безопасности
Амброксола гидрохлорид имеет низкий индекс острой токсичности. При повторных исследованиях дозирования, при перорально применяемых дозах 150 мг/кг/день (более 4 недель у мышей), 50 мг/кг/день (более 52 и 78 недель у крыс), 40 мг/кг/день (более 26 недель у кроликов) и 10 мг/кг/день (более 52 недель у собак) не было обнаружено заметных нежелательных реакций (NOAELs). Токсикологические исследования не выявили поражения органов-мишеней.
Исследования токсичности внутривенного гидрохлорида амброксола в дозах 4, 16 и 64 мг/кг/день у крыс и 45, 90 и 120мг/кг/сут у собак (инфузионно 3 ч/сут) не выявили серьезной системной и пероральной токсичности, включая гистопатологию. Все нежелательные реакции были обратимыми.
В исследованиях, проведенных на крысах и кроликах с пероральным введением амброксола гидрохлорида в дозах до 3000 мг/кг/сутки и 200 мг/кг/сутки соответственно, не было выявлено эмбриотоксичности или тератогенности. Фертильность у самцов и самок крыс не была нарушена при применении доз до 500 мг/кг/сут. Доза 50 мг/кг/день была установлена как «Максимальная доза без наблюдаемых нежелательных эффектов» (NOAEL) при применении во время пери- и постнатального развития, в то время как дозы 500 мг/кг/день были умеренно токсичны для самок крыс и потомства, что проявлялось в виде задержки прибавки в весе и уменьшения количества родов.
В исследованиях генотоксичности, проведенных in vitro (тест Эймса и учёт хромосомных аберраций) и in vivo (микронуклеарный тест на мышах) не было установлено, что амброксола гидрохлорид обладает мутагенным потенциалом.
Амброксола гидрохлорид не показал онкогенного потенциала в исследованиях канцерогенности на мышах (50, 200 и 800 мг/кг/сутки) и крысах (65, 250 и 1000 мг/кг/сутки) при введении препарата в смеси с кормом в течение 105 и 116 недель, соответственно.
Показания к применению
Муколитическая терапия при лечении острых и хронических заболеваний дыхательных путей, сопровождающихся образованием вязкой трудноотделяемой мокроты.