что лучше лизиноприл или лизиноприл алси

Лизиноприл при лечении артериальной гипертонии у больных с патологией органов пищеварения

Изучены особенности фармакодинамики лизиноприла при различных заболеваниях органов пищеварения у больных артериальной гипертонией (АГ). Показано, что эффективность монотерапии лизиноприлом не зависит от выраженности изменений печени у больных АГ.

Main characteristics of lisinopril pharmacodynamics under different diseases of digestive apparatus with patients suffering from arterial hypertension (AH) were studied. Efficiency of lisinopril monotherapy is not stated to depend on intensity of the liver transformations with patients suffering from AH.

Распространенность артериальной гипертонии (АГ) в России достигает 40% у мужчин и 50% у женщин. У 83,3% больных АГ сочетается с заболеваниями органов пищеварения, в том числе у 30% с патологией печени.

Для коррекции артериального давления (АД) у больных АГ применяются антигипертензивные средства различных фармакологических групп, среди которых наиболее часто назначаемыми препаратами являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [7].

За прошедшие 30 лет ингибиторы АПФ были названы «краеугольным камнем лечения сердечно-сосудистых заболеваний» (E. Braunwald, 1991) и «золотым стандартом терапии» (J. Cohn, 1998) [10].

Результаты многочисленных международных исследований показали, что данные препараты являются наиболее эффективными, уменьшающими смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, обладающими органопротективными действиями, и потому рекомендованы в качестве антигипертензивных средств первого ряда длительного лечения больных АГ.

В настоящее время наиболее известны десять ингибиторов АПФ: каптоприл, эналаприл, беназеприл, фозиноприл, лизиноприл, моэксиприл, периндоприл, квинаприл, рамиприл и трандолаприл. Для пяти из них (каптоприла, эналаприла, лизиноприла, рамиприла, трандолаприла) в крупных исследованиях было показано, что они снижают смертность [21, 23, 24, 28–32].

В скандинавском исследовании (STOP-2) сравнивалась эффективность ингибиторов АПФ (лизиноприл или эналаприл по 10 мг в сутки) с другими гипотензивными препаратами (блокаторы бета-адренорецепторов, гидрохлортиазид в комбинации с амилоридом или фелодипином) при лечении 6614 больных АГ в течение 54 месяцев [22].

В этом исследовании показано, что ингибиторы АПФ значительно снижали риск возникновения сердечной недостаточности.

Исследование ALLHAT включало 33 357 больных АГ, наблюдавшихся в среднем 4,9 года [1, 17]. Первой группе больных был назначен хлорталидон (до 25 мг в сутки), второй — амлодипин (до 10 мг в сутки), третьей — лизиноприл (до 40 мг в сутки). На фоне терапии лизиноприлом инсульт («конечная точка») развивался реже, чем при применении диуретика.

В исследовании TPOPHY сравнивалась эффективность монотерапии гидрохлортиазидом и лизиноприлом у больных АГ с избыточной массой тела. Монотерапия ингибитором АПФ обеспечила контроль АД у 60%, а диуретиком — у 43% больных. В группе, получавшей лизиноприл, более чем у половины доза 10 мг/сут оказалась достаточной и только у каждого четвертого понадобилось назначить 40 мг в сутки. Для достижения целевого уровня АД на терапии диуретиком почти у каждого второго потребовалось назначение 50 мг/сут гидрохлортиазида, что сопряжено с вероятностью возникновения жизнеопасных аритмий.

В исследовании GISSI-3 у больных, получавших лизиноприл, существенно снижался риск смерти и развития сердечно-сосудистой недостаточности [9].

Терапия ингибиторами АПФ у больных АГ и сахарным диабетом достоверно снижает риск возникновения поражения органов-мишеней. В исследовании EUCLID у 530 больных сахарным диабетом 1-го типа лизиноприл оказывал нефропротективное действие и снижал риск прогрессирования ретинопатии.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование ATLAS показало, что лечение высокими дозами (33,2 мг в сутки) лизиноприла сопровождалось достоверным снижением риска смерти или госпитализаций на 12% [27].

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ связано с:

Высвобождение PGI2 и PGE2 оказывает сосудорасширяющее, диуретическое и натрийуретическое действие. При лечении ингибиторами АПФ также уменьшается образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, аргинин-вазопрессин, эндотелин-1 [12].

Гемодинамические эффекты при применении ингибиторов АПФ проявляются:

Классификация ингибиторов АПФ. Несмотря на общий механизм действия, ингибиторы АПФ различаются по химической структуре, наличию в молекуле дополнительных функциональных групп, природе пролекарства, активности и фармакинетическому профилю, что очень важно учитывать при лечении больных с различной патологией органов пищеварения [3].

Наиболее популярна химическая классификация, согласно которой препараты подразделяются на четыре основных класса в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента:

Анализ данных литературы показывает, что по продолжительности антигипертензивного эффекта ингибиторы АПФ можно разделить на две группы:

Учитывая данные о физико-химических свойствах и фармакокинетических особенностях, ингибиторы АПФ подразделяются на три класса:

1. Липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл), которые сами по себе обладают фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям с образованием фармакологически активных дисульфидов, которые выводятся путем почечной экскреции.

2. Липофильные пролекарства (фармакологически неактивные) становятся активными диацидными метаболитами после метаболической трансформации в печени (эналаприл — в эналаприлат), которые затем трансформируются в неактивные соединения [13]. У больных с патологией печени оба этих процесса нарушены, а при снижении кровотока в печени отмечается задержка конверсии пролекарства в его активную форму при первом прохождении через нее.

Соответственно при заболеваниях печени, препараты, нуждающиеся в трансформации для приобретения активности, действуют слабее [6, 14].

Пролекарства более липофильны, чем их фармакологически активные метаболиты, что позволяет им обеспечивать быструю и полную абсорбцию при приеме внутрь.

Ингибиторы АПФ этого класса следует разделить на три подгруппы в зависимости от преимущественного пути элиминации их активных диацидных метаболитов:

3. Гидрофильные препараты (лизиноприл), которые не подвергаются метаболизму в организме больного. Они циркулируют в крови в несвязанной с белками плазмы форме и подвергаются элиминации через почки в неизмененном виде. Концентрацию их в плазме крови определяют величина дозы, принятой внутрь, а также скорость абсорбции и скорость экскреции через почки [16, 19, 26].

Всего четыре ингибитора АПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все другие ингибиторы АПФ сами по себе являются неактивными веществами или пролекарствами (pro-drugs), т. е. свое действие проявляют после биотрансформации в печени и образования активных метаболитов [25].

Степень блокирования тканевой ренин-ангиотензивной системы различными ингибиторами АПФ неодинакова. Препараты, которые характеризуются меньшей липофильностью, в меньшей степени вызывают накопление в тканях брадикинина, с которым связывают появление побочного действия — сухого кашля.

Лизиноприл является хорошо изученным ингибитором АПФ, польза которого является доказанной при лечении больных АГ.

Лизиноприл — активное фармакологическое соединение.

Лизиноприл был третьим ингибитором АПФ (после каптоприла и эналаприла) из вошедших в клиническую практику препаратов этой группы.

Лизиноприл оказывает пролонгированный антигипертензивный эффект. Начало антигипертензивного эффекта — через 1–3 ч после приема внутрь, пик действия — через 6 ч, продолжительность действия — 24 ч со стабильным действием через 2–4 недели лечения [4, 5].

Антигипертензивный эффект длится более суток. В случае резкого прекращения терапии лизиноприлом не происходит внезапного повышения АД, а также значительного превышения значений АД до начала лечения.

Лизиноприл вызывает дилатацию артериол и вен, что приводит к снижению АД приблизительно на 15% вследствие снижения общего периферического сопротивления сосудов. Лизиноприл не вызывает рефлекторной тахикардии из-за стимуляции блуждающего нерва и снижения чувствительности барорецепторов каротидного синуса вследствие улучшения податливости и дилатации сонной артерии.

Фармакокинетика

После приема внутрь биодоступность лизиноприла составляет 25–29%. Функциональное состояние печени не влияет на биодоступность. Прием пищи не изменяет абсорбцию препарата из желудочно-кишечного тракта. В организме человека он не подвергается метаболизму и экскретируется с мочой в неизмененном виде. В плазме крови лизиноприл не связывается с белками. Период полувыведения равен 12,6 ч. Препарат подвергается клубочковой фильтрации, секретируется и реабсорбируется в канальцах. Максимальная концентрация достигается через 6 ч после приема разовой дозы, а стационарный уровень концентрации при регулярном приеме — через 2–3 дня.

При АГ начальная доза — 10 мг/сут при одноразовом приеме с последующим возможным постепенным увеличением до 40 мг/сут.

Таким образом, при лечении больных АГ с патологией органов пищеварения врач имеет возможность выбирать препарат из различных классов ингибиторов АПФ в зависимости от их фармакокинетических особенностей.

В нашей работе мы оценивали эффективность ингибитора АПФ (лизиноприл) при терапии больных АГ с различной патологией органов пищеварения.

Цель исследования

Оценить особенности фармакодинамики лизиноприла при различных заболеваниях органов пищеварения у больных АГ.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 60 больных АГ в сочетании со стеатозом (1-я группа), циррозом печени (2-я группа), язвенной болезнью 12-перстной кишки (3-я группа), по 20 человек в каждой группе соответственно.

Титрование дозировок лизиноприла проводилось еженедельно под контролем суточного мониторирования АД (СМАД). На основании жалоб, данных анамнеза и обследования (анализы крови, эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости) установлено наличие патологии со стороны печени и верхних отделов пищеварительного тракта. Больные язвенной болезнью 12-перстной кишки с нормальной функцией печени составляли группу сравнения (табл. 1).

Для оценки эффективности лизиноприла проводилось СМАД с помощью монитора АВРМ-02 осциллометрическим методом измерения АД в свободном двигательном режиме. Регистрацию проводили на «нерабочей» руке при отсутствии асимметрии АД. При асимметрии АД более 5 мм рт. ст. исследование проводилось на руке с более высокими показателями. Измерение АД осуществляли в течение 24 часов каждые 15 минут с 6.00 до 22.00 ч и каждые 30 минут с 22.00 до 6.00 ч.

С целью уточнения суточного профиля АД и оценки гипотензивного эффекта лизиноприла по данным СМАД определяли усредненные показатели АД. В норме в дневные часы АД не должно превышать 140 и 90 мм рт. ст., в ночные часы — 120 и 80 мм рт. ст. В качестве показателя нагрузки давлением оценивали временной индекс (ВИ) — процент времени, в течение которого АД превышает критический уровень за определенные временные периоды (в соответствии с рекомендациями Американского гипертонического общества (American Society of Hypertension) ВИ более 30% свидетельствует о наличии повышенного АД) [3].

Для статистической обработки данных использовалась программа Statistica 5.0. Для каждого показателя вычисляли среднее значение и стандартное отклонение от среднего значения. Статистическую достоверность изменений показателей определяли с помощью критерия Фишера. Статистически достоверными считались различия при р

Л. Б. Лазебник, доктор медицинских наук, профессор
О. М. Михеева, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Комиссаренко, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России,
ГУ ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения города, Москва

Источник

Лизиноприл — единственный иАПФ, спасающий пациента в первые часы при остром инфаркте миокарда

Резюме. В статье представлены отличительные фармакологические характеристики ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла, а также основные результаты клинических испытаний в пользу применения препарата в ранние сроки после инфаркта миокарда.

На сегодня ключевая роль в патогенезе основных заболеваний сердечно-сосудистой системы отводится дисбалансу нейрогуморальных систем. Этот дисбаланс выражается в преобладании вазоконстрикторных, антидиуретических, пролиферативных систем, из которых важнейшую роль играет ренин-анги­о­тензин-альдо­сте­ро­новая система (РААС), и ослаблением противостоящих систем — оксида азота, брадикинина, простациклина, натрийуретических пептидов. Успехи, достигнутые в течение последних десятилетий в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, в значительной мере обус­ловлены внедрением в широкую клиничес­кую практику препаратов, снижающих активность РААС. С 1975 г., когда D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый препарат группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), медицина получила возможность воздейст­вовать на РААС. За эти десятилетия произошло становление и расцвет эпохи доказательной медицины и иАПФ заняли прочные позиции в перечне основных средств лечения артериальной гипертензией (АГ), хронической сердечной недос­таточности (ХСН), бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и ише­мической болезни сердца (The SOLVD Investigators, 1991; Преображенский Д.В. и соавт., 2000; Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., 2005).

Право на широкое применение при различных клинических ситуациях иАПФ дока­зали в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях с участием­ нескольких сотен тысяч пациентов. Клиническая эффективность препаратов этой группы подтверждена практически на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума. Важнейшим достоинством этих препаратов является способность не только улучшать качество жизни, но и, что самое главное, увеличивать ее продолжитель­ность.

Основным фармакологическим свойст­вом иАПФ является способность блокиро­вать превращение ангиотензина I в ангио­тензин II путем снижения активности циркулирующего и тканевого АПФ. Также иАПФ уменьшают секрецию альдостерона и вазопрессина и снижают активность симпатической нервной системы. Помимо этого, они повышают уровень брадикинина в крови, что, в свою очередь, приводит к выделению NO и вазоактивных простагландинов (простациклина и простагландина Е₂) (Преображенский Д.В. и соавт., 2000).

Все иАПФ можно разделить на две группы: активные лекарственные формы и пролекарства. Только четыре иАПФ (каптоприл, либензаприл, лизиноприл и церонаприл) непосредственно обладают­ биологической активностью. Все другие иАПФ — это пролекарства. Лишь после всасывания в желудочно-кишечном тракте они превращаются в активные метаболиты.

Существует еще ряд классификаций иАПФ. Наиболее популярна химическая классификация иАПФ, согласно которой препараты подразделяются на четыре основные группы в зависимости от того, какая химическая группа в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах:

Учитывая данные физико-химических свойств и фармакокинетических особенностей иАПФ, в 1994 г. L. Opie предложил разделить эту группу препаратов на три класса. I класс — липофильные иАПФ типа каптоприла, которые сами по себе облада­ют фармакологической активностью, но в печени подвергаются дальнейшим превращениям. В результате биотрансформации этих активных иАПФ образуются­ активные и неактивные метаболиты, которые выводятся путем почечной экскреции. ИАПФ II класса включают пролекарства, которые становятся активными лишь после метаболической трансформации (гидролиза) в печени и других органах и тканях. Пролекарства, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с калом, L. Opie выделил в особый подкласс — IIА (например спираприл, трандолаприл и фозиноприл). ИАПФ III класса, по L. Opie, — это гидрофильные препараты типа лизиноприла, которые не метаболизируются в организме, циркулируют в крови вне связи с белками плазмы крови и выделяются почками в неизмененном виде. Таким образом, согласно фармакокинетической классификации L. Opie иАПФ разделяются на три класса:

Особое место среди иАПФ занимает лизиноприл.

Этот препарат имеет ряд преимуще­ств. Прежде всего, он поступает в организм в активной форме и не биотрансформируется в печени, поэтому возможно применение у пациентов с нарушениями функции печени, отсутствует взаимодействие на уровне печени с лекарственными веществами и алкоголем. Препарат не имеет сульфгидрильной группировки, что снижает риск формирования нейтропении и протеинурии, повышая безопасность лекарственного средства. Длительная терапия лизиноприлом эффективна и хорошо переносится больными. Этот препарат является предпочтительным для комбинированной терапии с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмиками и рядом других, поскольку не связывается с белками плазмы крови и таким образом не меняет фармакокинетику других препаратов. Именно благодаря этим отличительным свойст­вам лизиноприл имеет самую большую доказательную базу во всех разделах кардиоваскулярной патологии.

Наиболее крупные исследования в отношении эффективности действия лизиноприла и воздействия на конечные точки у пациентов с АГ проведены в рамках STOP Hypertension-2 (Hansson L. et al., 1999), TROPHY (Reisin E. et al., 1997). Исследования BRILLIANT и EUCLID доказали нефропротекторный эффект лизиноприла у больных с АГ и сахарным диабетом (СД). Кроме того, в исследовании EUCLID также установлено, что лизиноприл значительно снижает риск прог­рессирования ретинопатии у обследуемых пациентов (The EUCLID Study Group, 1997; Майчук Е.Ю., Воеводина И.В., 2005).

Полученные результаты исследований лизиноприла дают основание с увереннос­тью утверждать, что длительная терапия данным иАПФ эффективно влияет на выжи­ваемость и заболеваемость пациентов на всех этапах развития сердечной недос­таточности, причем эффект препарата прослеживается во всех группах пациентов, вне зависимости от пола, возраста, наличия исходного поражения сердечно-сосудистой системы (Hansson L. et al., 1999; Сіренко Ю., 2000).

Несмотря на то что на сегодня имеется огромная доказательная база эффективности безопасности применения иАПФ у пациентов с гипертонической болезнью (включая больных с СД), ХСН, по-прежнему идет дискуссия о роли иАПФ в лечении больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) (Ambrosioni E. et al., 1995; Ball S. и соавт., 1995; Latini R. et al., 1995; Goa K.L. et al., 1996; Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., 1997).

Предпосылками для назначения иАПФ при ОИМ явилось доказательство того, что в первые 72 ч от начала заболевания происходит активация РААС. Причем, в отличие от активации симпатико-адреналовой системы, активация РААС отмечается практически у всех больных. Активируются оба звена данной системы: циркулирующее и локальное. И если активность ангио­тензина II, ренина и альдостерона в плазме периферической крови к моменту выписки больного из стационара, как правило, приходит к норме, то активность тканевых компонентов РААС, напротив, повышается, особенно при обширном поражении миокарда (Преображенский Д.В. и соавт., 2000).

Способность иАПФ ограничить зону инфаркта и предотвращать развитие проце­ссов патологического ремоделирования ЛЖ явилось основанием для применения данных препаратов и при ОИМ. ИАПФ могут уменьшать зону инфаркта за счет повышения уровня брадикинина, который является эндогенной кардио­протекторной субстанцией в острой фазе ишемии. Путем блокады образования анги­отензина II иАПФ также уменьшают образование альдостерона, следствием чего является снижение коллагенообразования и таким образом уменьшение развития и прогрессирования фиброза. Влияя на тонус артериол и венул, иАПФ снижают нагрузку на сердце за счет снижения давления его наполнения, тем самым уменьшая напряжение стенки миокарда ЛЖ.

И все же применение иАПФ при ОИМ вызывало наибольшие споры экспертов. Основными вопросами дискуссии являлись целесообразность, безопасность и время начала терапии данными препа­ратами.

На сегодня проведено достаточное количество рандомизированных многоцентровых клинических исследований, по результатам которых можно говорить о применении иАПФ при ОИМ. Эти исследования можно разделить на две группы: первая включает пациентов с ОИМ, имеющих маркеры высокой летальности, такие как снижение фракции выброса (ФВ) 1 (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival trial), согласно которым лизиноприл улучшает прогноз у больных ХСН. Прием лизиноприла сопровождался снижением риска смерти или госпитализаций по любым причинам на 12% (p=0,002), число госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН уменьшилось на 24% (Rydén L. et al., 2000).

Таблица Количественная характеристика всех завершенных испытаний по иАПФ

Полученные в ходе исследования ATLAS результаты дают основание с уверенностью утверждать, что длительная терапия лизиноприлом (при соблюдении режима дозирования) высокоэффективна, безопасна и влияет на прогноз пациентов всех групп. Важно подчеркнуть, что терапевтическое действие лизиноприла у больных ХСН проявля­лось вне зависимости от наличия или отсутствия у них клинических признаков, не зависит от пола, возраста, наличия исходного поражения сердечно-сосудистой системы (Rydén L. et al., 2000).

Таким образом, иАПФ лизиноприл отличается хорошими фармакокинетическими показателями. В ряде исследований убедительно доказан положительный эффект лизиноприла на всем протяжении сердечно-сосудистого континиума.

На отечественном рынке уже не первый год успешно применяется препарат ВИТОПРИЛ (лизиноприл) фармацевтической фирмы «STADA», доказавший свою высокую эффективность и безопасность в многочисленных исследованиях, в том числе совсем недавних (Дзяк Г.В. и соавт., 2009; Радченко Г.Д., Сіренко Ю.М., 2009; Боб­ров В.А. и соавт., 2010). Способность лизиноприла предупреждать развитие осложне­ний и снижать смертность при ОИМ вместе с возможностью удовлетворительно конт­ролировать артериальное давление поз­воляют более эффективно бороться с рис­ком сердечно-сосудистых заболеваний и улучшать клинический прогноз данных пациентов. Таким образом, отечественные врачи имеют в своем арсенале высокоэффективный, безопасный препарат ВИТОПРИЛ (лизиноприл) с максимальной доказательной базой в лечении большинс­тва заболеваний сердечно-сосудистой системы, который обладает значительными преимуществами в уменьшении риска сердечно-сосудистых заболеваний и единственный, доказавший эффективность и безопасность при назначении в первый часы ОИМ. Назначив ВИТОПРИЛ, врач будет­ уверен в том, что пациент получит полноценное лечение, предупреждающее огромное число осложнений.

Помимо важнейших свойств — способности улучшать симптоматику, повышать качество жизни, предотвращать сердечно-сосудистые осложнения и улучшать прогноз больных с сердечной недостаточностью, у ВИТОПРИЛА наилучшее соотношение цена/эффективность.

Источник