что лучше метаморфин или глюкофаж

Оценка эффективности отечественных гликлазида и метформина в различных схемах лечения сахарного диабета 2-го типа

В настоящее время прогрессирование распространенности сахарного диабета (СД) 2 го типа в мире приобрело характер «неинфекционной эпидемии».

В настоящее время прогрессирование распространенности сахарного диабета (СД) 2-го типа в мире приобрело характер «неинфекционной эпидемии». Важнейшая цель терапии СД 2-го типа — проведение интенсивной сахароснижающей терапии и достижение целевых значений показателей углеводного и липидного обмена у пациентов с СД для профилактики прогрессирования сосудистых осложнений, являющихся основной причиной летальности у этой категории больных. Традиционный вариант комбинированной терапии предполагает коррекцию двух ключевых звеньев патогенеза СД 2-го типа: инсулинорезистентности и дисфункции бета-клеток. Медикаментозное лечение начинают с препарата метформина с последующей титрацией дозы, требуемой для получения максимальной терапевтической эффективности. Но даже если у пациентов удалось достигнуть хорошего уровня гликемического контроля на монотерапии, в дальнейшем все равно возникает потребность в назначении комбинированного лечения для воздействия на основные звенья патогенеза СД.

Наиболее часто применяемой комбинацией пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) является сочетание метформина и препарата сульфонилмочевины [1]. Метформин снижает инсулинорезистентность, способствует нормализации показателей липидного обмена [2, 3]. В последнее время все больше работ подтверждают непрямое антиоксидантное действие метформина. Гликлазид модифицированного высвобождения действует медленно и равномерно в течение 24 часов, что позволяет применять его один раз в сутки. Исследование ADVANCE, в котором в качестве сахароснижающего препарата использовался гликлазид (Диабетон МВ), показало снижение риска микрососудистых осложнений, преимущественно нефропатии, при интенсивном лечении, и была выявлена тенденция к снижению макрососудистого риска. Также ранее было доказано, что гликлазид обеспечивает прямое превентивное действие на сердечно-сосудистую систему, связанное главным образом с уникальным антиоксидантным эффектом, приводящим к подавлению окисления ЛПНП и уменьшению выработки свободных радикалов [4].

В России препараты метформина и гликлазида производятся под названиями «Глиформин» и «Глидиаб МВ». Настоящее исследование было проведено с целью оценки терапевтической эффективности препарата Глидиаб МВ в монотерапии и в комбинации с препаратом Глиформин.

Цели исследования

Материалы и методы исследования

Математическая обработка полученных данных проводилась с использованием программного комплекса Statistica.

Дизайн исследования

После подписания информированного согласия, всем пациентам осуществлялось определение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c ), после чего методом простой рандомизации они были распределены на три группы. Пациентам группы 1, исходно находившимся на монотерапии Диабетоном МВ (гликлазидом), назначался препарат Глидиаб МВ. Пациентам группы 2 без изменения дозы гликлазида, принимавшегося ранее в виде монотерапии, назначался препарат Глидиаб МВ и дополнительно к терапии был назначен препарат Глиформин в дозе от 500–850 мг до 1000 мг (в зависимости от исходных показателей гликемии и ИМТ). Пациентам группы 3, принимавшим ранее комбинацию препаратов метформина (Глюкофаж, Сиофор) и гликлазида (Диабетон МВ), были назначены Глидиаб МВ и Глиформин в эквивалентных либо увеличенных дозах в зависимости от исходных показателей углеводного обмена. Целевое значение гликемии натощак составляло 4,4–6,1 ммоль/л. По данным дневника самоконтроля, доза препаратов титровалась в течение периода наблюдения.

Всем пациентам исходно и на последнем визите проводилось измерение гликемии натощак и определение уровня гликированного гемоглобина, а также оценка антропометрических и лабораторных показателей.

Критериями исключения являлись стандартные противопоказания к использованию препаратов, а также нарушение функции печени и почек, выявленные при исследовании лабораторных показателей на визите скрининга.

Результаты исследования

Из 40 пациентов, включенных в исследование, 36 успешно завершили программу лечения. 4 пациента преждевременно выбыли из протокола наблюдения по причине развития нежелательного явления (1), неявки на визит (2) и отказа от лечения (1).

Из 36 пациентов, завершивших программу лечения, 8 были включены в группу 1, 9 — в группу 2, 19 — в группу 3.

Динамика показателей ИМТ, HbA_1c и гликемии натощак представлена в табл. 1.

Источник

Преимущества метформина пролонгированного действия

Переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Новая пролонгированная форма метформина позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему ле

The transference of metformin is limited by side effects from the side of gastrointestinal tract. The new prolonged form of metformin allows to improve the quality of life of patients, freeing from the gastrointestinal disorders, and it considerably simplifies the diagram of treatment.

Одним из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Медико-социальная значимость СД определяется неуклонным ростом его распространенности, высоким риском макро- и микрососудистых осложнений, а также влиянием заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов.

Ключевым звеном патогенеза СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР), которая определяется как нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. На сегодняшний день имеются убедительные данные о генетической детерминированности ИР. Так, у больных СД 2-го типа выявлены точечные мутации в гене рецептора к лептину, в гене субстрата инсулинового рецептора-1 (СИР-1) и PPAR-гамма (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-гамма) [1]. Одной из причин вторичной инсулинорезистентности является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. В современном мире, когда энергопотребление превышает энергозатраты, ИР стала главным фактором, способствующим развитию абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и, наконец, возникновению СД 2-го типа. Это ведет к увеличению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и преждевременной смертности.

Инсулинорезистентность клинически проявляется потерей чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. При этом в миоцитах снижается поступление из крови глюкозы и ее утилизация. В адипоцитах развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. Поступающие в печень СЖК становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность ткани печени проявляется снижением гликогенеза и усилением гликогенолиза и глюконеогенеза, в результате чего развивается гипергликемия [2].

В лечении СД 2-го типа важную роль играет воздействие на ключевое патогенетическое звено в развитии заболевания — ИР. С этой целью уже более 50 лет в медицинской практике применяются бигуаниды. Наиболее безопасным представителем этого класса с точки зрения развития лактат-ацидоза является метформин. На сегодняшний день, согласно Международной диабетической федерации, метформин — препарат первого выбора при впервые выявленном СД 2-го типа. В 2006 году Американская и Европейская ассоциации диабетологов рекомендовали метформин в качестве препарата первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2-го типа.

Метформин снижает ИР, что происходит путем восстановления нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы). При этом реализуются следующие эффекты: 1) увеличивается поглощение глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками, что опосредуется восстановлением количества и активности глюкозных транспортеров GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4; 2) уменьшается скорость образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; 3) повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижается концентрация глюкозы в системе портальной вены. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.

Кроме антигипергликемических свойств метформина выявлены и другие его клинические эффекты. В исследовании UKPDS было отмечено снижение риска общей смертности на 36%, риска смерти, связанной с осложнениями СД, на 42%, риска развития осложнений СД на 32% и риска инфаркта миокарда на 39% у пациентов с ожирением, получавших метформин [3].

Метформин благоприятно влияет на липидный профиль. Он значительно снижает в плазме крови уровень триглицеридов и ЛПОНП. Анализ 29 исследований продемонстрировал значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на фоне приема метформина [4]. В исследованиях также удалось продемонстрировать очевидные преимущества препарата в отношении микроальбуминурии у больных сахарным диабетом [5].

Кроме того, метформин повышает фибринолиз путем снижения активности ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1) в адипоцитах, миоцитах, эндотелиоцитах, снижает агрегацию тромбоцитов и замедляет дифференцировку моноцитов в макрофаги [6]. На благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при СД 2-го типа было обращено особое внимание благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS. Установлено, что у больных СД 2-го типа, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином, имеется уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.

Метформин обладает антиатеросклеротическим действием in vitro, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды. Препарат тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Нормализация цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки относятся к вазопротективным эффектам метформина [7]. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Недавно проведенные исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на окислительный стресс. Согласно последним научным данным, препарат может либо непосредственно перехватывать свободные радикалы, либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала (O 2- ), основным источником которого является окисление НАДФН-оксидазой.

Метформин обладает анорексигенным эффектом, механизм которого до конца не изучен. Предполагают, что этот эффект связан с влиянием препарата на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение [8]. У больных с ожирением метформин после нагрузки глюкозой вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме и в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях, анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [9]. Модулируя экспрессию анорексигенного нейропептида-гамма, метформин способствует снижению массы тела.

В последнее время особое внимание уделяется возможности применения метформина при неалкогольной жировой болезни печени, развитие которой также связано с ИР. В исследовании Chen S. Q. было выявлено уменьшение гепатомегалии, стеатоза и нормализация печеночных ферментов на фоне приема метформина [10].

Метформин используется в качестве одного из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Препарат самостоятельно или в комбинации с кломифеном применяется для индукции овуляции у женщин с СПКЯ [11].

В современной литературе появились данные об использовании метформина во время беременности у женщин с СПКЯ. Результаты исследований свидетельствуют о снижении риска потери плода в первом триместре данных женщин при лечении метформином [12]. Несколько когортных исследований с участием женщин с СПКЯ, принимавших метформин на протяжении всей беременности, подтвердили относительную безопасность этого препарата во втором и третьем триместрах беременности [13, 14]. Но следует отметить, что, несмотря на проведенные исследования, в настоящее время в Российской Федерации инструкция по применению метформина содержит информацию о противопоказании назначения препарата во время беременности.

В недавнем исследовании в лабораторных условиях было показано, что метформин подавляет воспалительные реакции, активацию ароматазы и пролиферацию стромальных клеток эндометрия [15].

Метформин оказывает влияние и на секрецию гормонов жировой ткани, участвующих в регуляции энергетического гомеостаза, действия инсулина и метаболизма липидов. Так, по данным последних исследований, метформин непосредственно снижает секрецию лептина, стимулируя p44/p42 митоген-активируемый белок на уровне адипоцита [16]. Исследование, проведенное на пациентах с СД 2-го типа, выявило увеличение концентрации резистина плазмы крови на фоне лечения метформином [17].

За последние десять лет многочисленные исследования установили, что метформин по сравнению с другими сахароснижающими препаратами имеет мощные противораковые эффекты, угнетая пролиферацию опухолевых клеток молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, яичников [18]. Многие наблюдательные исследования сообщили о снижении частоты онкологических заболеваний у больных СД 2-го типа при приеме стандартных доз метформина (1500 до 2250 мг/сут у взрослых) [19, 20]. Evans и его коллеги [21] сообщили о снижении риска возникновения рака у больных диабетом, получающих метформин (по сравнению с пациентами, не получавшими препарат). Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки влияния метформина на возникновение рецидива рака и выживаемость.

В то время как большинство доказательств, подтверждающих роль метформина в лечении онкологических заболеваний, были получены из ретроспективных исследований, связанных с диабетом, некоторые клинические испытания были проведены на лицах без СД. В недавнем исследовании оценивался химиопрофилактический эффект метформина на ректальные аберрантные очаги крипт (АОК), являющихся эндоскопическими суррогатными маркерами рака прямой кишки. Были рандомизированы 26 человек без СД с АОК, из которых 12 пациентов получали метформин в дозе 250 мг/сутки в течение одного месяца, 14 больных составили группу контроля. В результате в группе пациентов, получавших метформин, среднее число АОК на одного пациента значительно снизилось. В контрольной группе не было никаких существенных изменений в среднем числе АОК на одного пациента. Кроме того, среднее количество малых и диспластических АОК было сокращено вдвое в группе метформина по сравнению с исходным [22]. Промежуточный анализ текущих исследований с участием терапии метформином вновь выявленных больных раком молочной железы показал, что метформин является безопасным, хорошо переносится и обладает положительным влиянием на метаболизм инсулина и апоптоз, препятствуя пролиферации опухолевых клеток [23, 24].

К сожалению, переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые, по некоторым данным, развиваются почти у 25% пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5–10% больных. На сегодняшний день механизм развития побочных эффектов со стороны ЖКТ до сих пор остается неизвестным. Дробление приема и большое количество таблеток могут приводить к снижению комплаентности. Именно недостаточно хорошая переносимость со стороны ЖКТ и необходимость приема более одного раза в сутки приводит к снижению приверженности к терапии метформином у некоторых пациентов.

Создание метформина пролонгированного действия решило эти проблемы. Глюкофаж Лонг — лекарственная форма с замедленной абсорбцией для приема один раз в сутки, что предотвращает появление пиков концентрации метформина в крови. Препарат уже зарегистрирован в РФ, и его преимущества заключаются в удобстве применения (1 раз в сутки), лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного действия происходит на ограниченном участке верхних отделов пищеварительного тракта, при увеличении концентрации препарата в просвете кишечника выше порогового уровня происходит «насыщение всасывания», а при простом замедлении высвобождения активного вещества из таблетки его всасывание происходит на всем протяжении кишечника. Уникальная гелевая диффузионная система GelShield обеспечивает постепенное и равномерное высвобождение метформина из таблетки Глюкофаж® Лонг.

В табл. представлены результаты двух проспективных и двух ретроспективных исследований переносимости пролонгированной формы метформина в четырех центрах Великобритании. В исследованиях проводился перевод пациентов с СД 2-го типа, не переносивших обычный метформин, на пролонгированный препарат. Большинство пациентов (62–100%) хорошо переносили Глюкофаж Лонг [25].

Позднее в рандомизированном двойном слепом в параллельных группах исследовании в Великобритании было показано, что эффективность обычного метформина по сравнению с Глюкофажем Лонг в плане снижения уровня гликозилированного гемоглобина была сходной. В ретроспективном исследовании по типу «случай — контроль», несмотря на отсутствие разницы в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ между пациентами, принимавшими обычный метформин (11,39%) и Глюкофаж Лонг (11,94%), отмечалось достоверное уменьшение выраженности желудочно-кишечных побочных эффектов у тех больных, которые были переведены с приема обычного метформина на Глюкофаж Лонг. Дальнейшее наблюдение показало повышение приверженности к терапии метформином у пациентов, принимавших его в виде лекарственной формы пролонгированного высвобождения (Глюкофаж Лонг), по сравнению с теми пациентами, которые принимали стандартную форму метформина. В группе пациентов, среди которых наблюдалась плохая приверженность к терапии метформином немедленного высвобождения, было отмечено значительное увеличение приверженности к терапии на фоне назначения Глюкофажа Лонг. Повышение приверженности к терапии, наблюдаемое на фоне изменения лекарственной формы метформина, ассоциировалось с улучшением гликемического контроля, несмотря на назначение препарата в более низких дозировках [26].

Таким образом, метформин продолжает оставаться препаратом первой линии фармакологического вмешательства при СД 2-го типа. Его эффективность и безопасность доказана 50-летним опытом успешного применения в клинической практике, а дополнительные эффекты позволяют снижать риски сердечно-сосудистых осложнений. Новая пролонгированная форма метформина Глюкофаж Лонг позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему лечения.

Литература

Н. А. Петунина, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Кузина

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

Что лучше метаморфин или глюкофаж

Сахарный диабет (СД) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира.

Первые попытки лечения СД пероральными препаратами относятся к 1926 г., когда Frank, Nothmann и Wagner синтезировали и применили в клинике одно из производных дигуанидина – синталин [1].

Несколько лет препарат применялся в Германии для лечения больных СД, но из-за выраженного гепатотоксического действия был запрещен.

В 1959 г. впервые стал использоваться диметилбигуанид – метформин. С середины 1950-х гг. бигуаниды стали широко применяться и в 1960–1970-е гг. в медицинскую практику вошли фенформин и буформин, однако вскоре был отмечен их существенных недостаток – развитие лактацидоза. В 1977 г. фенформин был запрещен для клинического применения в США, Канаде и ряде других странах. В нашей стране он практически не использовался.

Глюкофаж является оригинальным препаратом метформина [2]. Он при меняется как антигипергликемичский препарат для лечения СД 2 типа (СД2) уже более 50 лет. В противоположность производным сульфонил-мочевины, стимулирующим секрецию инсулина, Глюкофаж усиливает его действие на периферические ткани, уменьшая инсулинорезистентность (в основном печеночной и мышечной периферических тканей) к действию инсулина. Механизм действия Глюкофажа – антигипергликемический, а не гипогликемический, т. к. уровень глюкозы в крови уменьшается только в тех случаях, когда он был исходно повышен.

Метформин повышает захват глюкозы мышцами и жировой тканью путем усиления связывания инсулина с рецепторами и повышения активности транспортеров глюкозы ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4. Он снижает продукцию глюкозы печенью, уменьшает гликогенолиз и всасывание глюкозы в кишечнике, усиливает ее утилизацию, снижает аппетит. Кроме того, Глюкофаж улучшает клинические показатели у пациентов как с предиабетическим состоянием (Diabetes Prevention Program) [3], так и при установленном СД2 (UK Prospective Diabetes Study) [4]. Имеются данные, что Глюкофаж может способствовать снижению выраженности диабетиче-ских осложнений [4].

В последние годы некоторые авторы отметили ухудшение тканевой чувствительности к инсулину и у больных СД 1 типа (СД1). В ряде исследований указывается на наличие инсулинорезистентности у пациентов с медленнопрогрессирующим вариантом течения СД1 (LADA) [5]. При этом отмечается, что при LADA она выше, чем при впервые выявленном СД1, но меньше, чем при СД2. В настоящее время не существует специальных алгоритмов лечения пациентов с LADA. Однако многие исследователи не рекомендуют таким больным препараты сульфонил-мочевины, т. к. стимулируя секрецию инсулина в условиях аутоиммунного процесса, они способствуют ее быстрому истощению. С учетом наличия при LADA инсулинорезистентности целесообразным считается использование препаратов, направленных на ее преодоление, в первую очередь метформина, что может существенно расширять возможности его применения [6, 7].

Существенным ограничением в отношении применения метформина являются нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут наблю­даться, по данным различных авторов, примерно у 20 % больных, в основ­ном при инициации терапии [8]. Эти НЯ часто исчезают при продолжении приема препарата, а также при умень­шении его дозы. Все же считается, что 5 % пациентов полностью прекращают прием метформина из-за НЯ со сто­роны ЖКТ. Следует также отметить, что фармакокинетические параметры метформина делают необходимым прием препарата 2–3 раза в сутки. Для некоторых пациентов это представляет определенные трудности, т. к. при­нимают еще несколько препаратов по поводу сопутствующих заболеваний. Низкая комплаентность при полипраг­мазии сопровождается увеличением смертности [9].

Применение инновационной формы метформина пролонгированного дей­ствия Глюкофажа Лонг (Glucophage XR в Европе и США) может спо­собствовать оптимизации лечения среди многих пациентов, получаю­щих традиционную лекарственную форму.

Всасывание стандартного метформи­на происходит на протяжении ограни­ченного участка верхних отделов ЖКТ и практически отсутствует в нижних его отделах. Степень абсорбции мет­формина из ЖКТ зависит от скорости его эвакуации из желудка.

Новая лекарственная форма метфор­мина пролонгированного действия – Глюкофаж Лонг, создана с исполь­зованием технологии диффузионной системы GelShield, особенностью которой является наличие двойного гелевого гидрофильного матрикса. Внешний плотный аморфный поли­мер, не содержащий метформин, окру­жает расположенные в нем гранулы внутреннего полимера, содержащие метформин [10].

Уникальная система диффузии через гелевый барьер GelShield обе­спечивает контролируемое замедлен­ное высвобождение метформина из таблетки и замедленный пассаж самой таблетки по ЖКТ. При проглатыва­нии таблетка Глюкофажа Лонг набу­хает и превращается в гелеобразную массу. Высвобождаясь из внутреннего полимера, метформин диффундирует через внешний полимерный матрикс, поступая в ЖКТ для абсорбции. Если при применении стандартной формы 90 % метформина высвобождают­ся в течение 30 минут, то при лече­нии Глюкофажем Лонг аналогичная его доля высвобождается за 10 часов. Скорость поступления метформина в ЖКТ не зависит от выраженности перистальтики или от изменения pH, что помогает свести к минимуму вари­абельность высвобождения препарата как у одного пациента, так и в попу­ляции.

Высокая эффективность и лучшая переносимость препарата Глюкофаж Лонг были подтверждены в ряде кли­нических исследований с участием большого числа пациентов с СД2.

Целью двойного слепого исследова­ния, проведенного S. Schwartz и соавт. [11], было изучение эффективности, переносимости и безопасности новой пероральной формы метформина с пролонгированным высвобождением (Глюкофаж Лонг) по сравнению с мет­формином обычного высвобождения при применении пациентами с СД2 на протяжении 24 недель.

Взрослые больные СД2 (впервые выявленным; получающие немедика­ментозное лечение или терапию перо­ральными сахароснижающими препа­ратам) рандомизировались к одному из трех режимов терапии метформи­ном пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг 1500 мг/сут в 1 прием, 1500 мг/сут в 2 приема, 2000 мг/сут в 2 приема) или стандартному метфор­мину (1500 мг/сут в 2 приема).

Во всех группах через 12 недель отмечено статистически значимое (p

1. Старостина Е.Г., Древаль А.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. М., 2000. 104 с.

2. Lefebvre P. Metformin. The gold standard. A scientific Handbook. Ed. Bailey CJ, Campbell JW, Chan JC. Wiley 2007.

3. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346(6):393–403.

4. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854–65.

5. Insulin resistance, the metabolic syndrome, and complication risk in type 1 diabetes: “double dia­betes” in the Diabetes Control and Complication Trial. Diabetes Care 2007; 30(3):707–12.

6. Hamilton J, Cummings E, Zdravkovic V. Metformin as an adjunct therapy in adolescents with type 1 diabetes and insulin resistance: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2003; 26(1):138–43.

7. Abdelghaffar S, Attia A. Metformin added to insulin therapy for type 1 diabetes mellitus in adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21(1):CD006691.

8. Scarpello JHB. Optimal dosing strategies for maximising the clinical response to metformin in type 2 diabetes. Br J Vasc Dis 2001; 1:28–36.

9. Paes AHP, Bakker A, Soe-Agnie S-J. Impact of dosage frequency on patient compliance. Diabetes Care 1997; 20:1512–17.

10. Timmins P, Donahue S, Meeker J, Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin Pharmacokinet 2005; 44:721–29.

11. Schwartz S, Fonseca V, Berner B, et al. Efficacy, tolerability, and safety of a novel once-dai­ly extended-release metformin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29(4):759–64.

12. Fujioka K, Brazg RL, Raz I, et al. Efficacy, dose­response relationship and safety of once-daily extendedrelease metformin (Glucophage XR) in type 2 diabetic patients with inadequate glycaemic control despite prior treatment with diet and exercise: results from two double-blind, placebo-controlled studies. Diabetes Obes Metab 2005 ;7:28–39.

13. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997; 103:491–97.

14. Howlett H, Davidson J. New prolonged-release metformin improves gastrointesti­nal tolerability. Br J Diabetes Vasc Dis 2004; 4:273–77.

15. Fujioka K, Joyal S, Bruce S. Type 2 diabetes patients switched from immediate-release met­formin bid to an extended-release qd formula­tion in a randomized, controlled trial main­tain comparable glycemic control. Clin Ther 2003; 25:515–29.

Источник