что лучше метронидазол или тилозин
Препарат для лечения бактериальных и/или протозойных инфекций животных
Владельцы патента RU 2295332:
Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для профилактики и лечения заболеваний бактериальной и протозойной этиологии преимущественно у сельскохозяйственных животных, в частности таких, как сальмонеллез, колибактериоз, дизентерия, бронхопневмония, некробактериоз, микоплазмоз и др.
Известен препарат, содержащий тилозин (J.F. Prescott, J.D. Baggot /Antimikrobial Therapy in Veterinary Medicine/ Iowa State University Press, 1993, p.191-194), его применяют для лечения в основном микоплазмоза, но он малоэффективен при лечении бактериальных инфекций и, кроме того, для обеспечения терапевтической эффективности тилозин применяют в достаточно высокой дозе (порядка 20 мг/кг), что оказывает токсическое действие на животных и вызывает аллергические реакции у работающих людей, лечащих и ухаживающих за животными.
Известен широко используемый для лечения бактериальных инфекций животных синтетический антибиотик левомицетин (H.R. Edams /Veterinary Pharmacology and Therapeutics/ 7 edition/ Iowa State University Press, 1995, p.820-823). Он идентичен природному антибиотику хлорамфениколу. Левомицетин имеет широкий спектр бактериостатического действия. Его обычно применяют при таких заболеваниях животных, как сальмонеллез, колибактериоз, бронхопневмония. Механизм противомикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Он активен в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Streptococcus spp.) и грамотрицательных кокков (Neisseria gonorrhoeae, N.meningitides), грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Haemophilus influenza, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersinia spp., Proteus spp.), спирохет, некоторых вирусов. Но левомицетин не активен при микоплазмозе.
Известен еще синтетический препарат метронидазол (Субботин В.М., Субботина С.Г., Александров И.Д. Современные лекарственные средства в ветеринарии. Серия «Ветеринария и животноводство», Ростов-на-Дону: Феникс, 2000). Он обладает противопротозойным и противобактериальным действием, а также бактерицидным действием против патогенных анаэробных бактерий и имеет высокую способность проникать в ткани органов.
Задачей изобретения было создание такого препарата для лечения инфекционных заболеваний животных, который имеет расширенный спектр терапевтического действия при уменьшенных дозах без увеличения кратности их применения за счет синергизма его компонентов.
Предлагаемый препарат конкретной рецептуры может быть получен и использован следующим образом.
Пример 1. Берут 700 мл 1,2-монопропиленгликоля (C3H9O2) плотностью 1,036 г/см 3 (т.е. 725 г), нагревают до температуры 90°С, выдерживают при этой температуре 20 мин и охлаждают до температуре 60°С. Делят раствор на две части: 400 мл и 300 мл. В часть раствора в 400 мл (414 г) добавляют 50 г левомицетина, тщательно перемешивают и охлаждают до температуры 45°С. Затем в раствор вводят при перемешивании 0,2 г сернистокислого натрия (Na2SO3), 2 г формальдегидсульфоксилата натрия (CH3NaO3S) и при постоянном перемешивании до полного растворения добавляют 59 г тилозина основания и 20 мл бензилового спирта (C6H5-CH5OH) плотностью 1,05 г/см 3 (т.е. 21 г). Отдельно готовят раствор метронидазола. Берут 240 мл горячего (60°С) 1 М раствора хлористо-водородной кислоты и растворяют в нем 50 г метронидазола. Раствор охлаждают до температуры 45°С и смешивают со спиртовым. До общей массы 1000 г в раствор добавляют остаток (вторую часть) 1,2-монопропиленгликоля.
Была проведена проверка стабильности препарата в среде серосодержащих солей по методу ускоренного старения (выдерживание образцов в термостате при температуре 40°С), причем натрий сернистокислый вводился в раствор до введения формальдегидсульфоксилата натрия. Анализ компонентов препарата по массе осуществлялся следующим образом. Тилозин определяли методом жидкостной хроматографии без предварительного его выделения из раствора. Левомицетин определяли методом объемного титрования с предварительной экстракцией из препарата этилацетатом при рН>9. Метронидазол определяли колориметрически по его окрашенному комплексу с n-Диметиламинобензальдегидом. Данные одного из таких испытаний приведены в таблице 1. Из табличных данных следует, что препарат стабилен, так как стабильна относительная масса его компонентов, причем препарат без изменений своих терапевтических свойств может храниться в течение одного года при обычной температуре (18-20°С).
Терапевтическую эффективность предлагаемого препарата преимущественно по рецептуре примера 1 и широкий спектр его действия может быть проиллюстрирован следующими примерами (2-9) его опытной проверки.
Пример 7. Препарат, имеющий следующий состав, мас.%:
был испытан на поросятах 2-2,5-месячного возраста с диагнозом дизентерия, возбудителями которой были Spirulina hiodesenteia, Streptococcus faecalis. Диагноз был подтвержден клиническими, патологическими и лабораторными исследованиями. Лечение опытной группы в разовой дозе 1 мл на 10 кг живой массы (80.0 мг активнодействующих веществ суммарно) дважды в день показало терапевтическую эффективность не ниже, чем в примере 2. Она равнялась 95,0%, что выше, чем в случае раздельного применения левомицитина, тилозина и метродиназола в дозах, рекомендованных для лечения дизентерии. Данный состав является предельным по экономическим соображения (увеличивается расход компонентов препарата и трудовые затраты).
Предлагаемый препарат по сравнению с прототипом при лечении цыплят бройлеров при осложненном микоплазмозе (табл.7) с одинаковой длительностью лечения (пять суток) имеет меньшую суточную дозу в 6:5=1,2 раза при той же терапевтической эффективности. Кроме того, предлагаемый препарат обладает более широким спектром терапевтического действия (в частности, он активен в лечении дизентерии, вызванной ассоциацией серпулины с бактероидами, а также хламидиоза и некробактериоза) при уменьшенных дозах без увеличения кратности применения и высокой стабильностью (он сохраняет свои свойства в растворе до 1 года при температуре 18-20°С).
Высокая терапевтическая эффективность предлагаемого препарата обусловлена синергизмом его компонентов. Он имеет усиленное воздействие на анаэробов и простейших, а это позволяет использовать его в ветеринарии для эффективного лечения инфекций желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей животных, а также других заболеваний, возбудители которых чувствительны к предлагаемому препарату.
Применение предлагаемого препарата при лечении животных позволит уменьшить затраты труда ветеринарных специалистов (за счет уменьшения количества инъекций, уменьшения длительности лечения), а значит и снизить стоимость курса лечения.
Ветеринария
Обзор ветеринарных антибиотиков группы макролидов
Российский рынок противобактериальных средств — второй по величине в ветеринарной фармацевтике. Антибиотические лекарственные средства занимают его основной сектор. На сегодняшний день в ветеринарии применяется широкий диапазон лекарственных соединений как для лечения, так и для профилактики заболеваний и стимулирования роста животных. Отсутствие жесткого регулирования оборота антибиотиков в лечебных целях обеспечивает высокий уровень предложения и конкуренции.
Импортозамещение: перспективы и реальность
Несмотря на экономический кризис, интерес российских животноводов и птицеводов к зарубежной продукции растёт. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», в 2016 г. импорт антибиотиков составил 82,2 млн USD (7,65 млн упаковок), что на 2% в стоимостном и на 4,6% в натуральном выражении больше, чем в 2015 г. Всего с 2011 по 2016 гг. рынок импортных препаратов вырос на 6% в стоимостном и на 25% — в натуральном выражении. По данным Frost&Sullivan, более 50% кормовых и ветеринарных антибиотиков приходится на зарубежные препараты. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», более 86% продающихся в свободном обращении антибиотиков (без учёта госзакупок) производится за рубежом.
Антибиотические препараты для животных включают в себя следующие группы: азолиды, аминогликозиды, амфениколы, дитерпеновые, линкозамиды, комплексные антибиотики, макролиды, пенициллины, пептидные, разные (бацитрацин цинка, флавофосфолипол, авиламицин), тетрациклины, цефалоспорины.
В стоимостном выражении наибольшую долю рынка ветеринарных антибиотиков занимают препараты на основе макролидов, тетрациклинов, пенициллинов. По статистическим данным шестого отчета ESVAC (2016), тетрациклины и пенициллины являются наиболее используемыми антибиотиками и составляют 33,4 и 25,5% соответственно. Третье место занимают сульфаниламины и триметоприм (12,6%), четвертое — макролиды (7,5%).
Импорт антибиотиков для животных в 2016 г. в стоимостном выражении (USD)
По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про»
В настоящее время в России есть собственные производители антибиотиков, способные выпускать препараты в объеме, необходимом для импортозамещения. По данным «ВетАналитик»/«ФармАналитик Про», импорт субстанций антибиотиков в 2015–2016 гг. вырос на 36% в стоимостном и на 52% — в натуральном выражении (тоннах), что говорит об ослаблении зависимости от ряда зарубежных препаратов в последние годы. Развитие отечественного рынка в основном идет по пути создания дженериков, тогда как зарубежные компании активно внедряют инновации.
Ряд отечественных компаний успешно поставляют продукцию в другие страны и уже сертифицированы по системе GMP, однако на своем рынке они находятся в среде с высокой конкуренцией и потому вынуждены импортировать значительную часть продукции. Рыночная экономика диктует условия, которые на данном этапе развития российским производителям сложно выполнить. Очевидно, что российским предприятиям необходимы значительные вложения в область науки и синтеза новых молекул, а также в развитие собственного производства субстанций дженериков, и это требует поддержки государства в форме дотаций и налоговых льгот.
Разрешить нельзя, отменить
В ноябре 2017 г. совместно с ВОЗ и Всемирной организацией охраны здоровья животных (МЭБ) была проведена всемирная Неделя правильного использования антибиотиков. В рамках мероприятия экспертами был сделан ряд заявлений. Во-первых, необходимо, чтобы противобактериальные препараты ответственно использовались во всех отраслях и применялись только тогда, когда это действительно нужно. Так как в животноводстве противомикробные препараты применяются в значительных объемах, очень важно сосредоточить внимание на совершенствовании методов санитарно-эпидемического контроля, а также на повышении иммунитета скота. В распространении резистентной микрофлоры огромную роль играет ненадлежащая очистка сточных вод.
Во-вторых, полное исключение противомикробных препаратов из ветеринарной медицины не является решением проблемы. Эксперты предупреждают, что это создаст вакуум, в котором инфекционные заболевания могут стремительно распространяться, пагубно сказываясь на животноводстве и растениеводстве и угрожая общественному здоровью.
Согласно концепции МЭБ, применение противомикробных препаратов в нелечебных целях, например в качестве стимуляторов роста, должно быть минимизировано. При этом отношение к кормовым антибиотикам в развитых странах двоякое. В США кормовые антибиотики были запрещены только в 2017 г., тогда как в странах ЕС полный запрет действует уже более 10 лет (при этом применение препарата Тилозина в кормовых целях было запрещено в ЕС еще в 1999 г.). По данным компании Alltech, около 50 стран либо уже запретили, либо находятся в процессе реализации запрета на использование антибиотиков для стимулирования роста животных. В России кормовые антибиотики в настоящее время не регистрируются.
По мнению Эйдан Коннолли, вице-президента по инновациям компании Alltech, «при снижении потребления антибиотиков ожидаемые результаты могут оказаться не лучшими. Фермы, которые ввели соответствующие изменения, сообщают, что продуктивность снижается не сразу, а в течение долгого времени. Например, при выращивании птицы в течение трех лет после исключения антибиотиков продуктивность не менялась, но на четвертый год показатели ухудшились. Аналогичные тенденции зафиксированы и у других видов животных. В таких случаях трудно обратить вспять устоявшиеся тенденции. Поиск естественной замены антибиотика — вот единственная альтернатива». Потребление антибиотиков можно значительно сократить, включая в рационы подкислители и пробиотики.
Причиной возникновения резистентности бактерий к антибиотикам могут стать поддельные и некачественные препараты, последствия применения которых предугадать невозможно. Важной профилактической мерой является определение возбудителей, циркулирующих в каждом конкретном хозяйстве, и их чувствительности к антибиотикам. В отношении выбора химиотерапевтических препаратов нужно соблюдать рекомендуемую дозу и кратность применения.
В появлении опасных штаммов бактерий часто виновны сотрудники хозяйств, нарушающие правила зоогигиены и кормления животных. Устойчивость бактерий к тем или иным химическим веществам является типичной приспособительной реакцией и может возникнуть при любом подавляющем воздействии условий среды на популяцию микроорганизмов. Нерациональное применение в кормлении оксида цинка, сульфата меди, использование питьевой воды с повышенной жесткостью также могут привести к мутациям условно-патогенных и патогенных бактерий.
К сожалению, на сегодняшний день не существует альтернативы антибиотикам в лечении инфекционных болезней, поэтому важно установить единые для всех стран принципы рационального использования антибиотиков в медицине, в том числе ветеринарной. Следуя рекомендациям «Европейского стратегического плана действий по проблеме устойчивости к антибиотикам», утвержденного на 61-й сессии Европейского регионального комитета ВОЗ (документ EUR/RC61/14), необходимо создание интегрированных систем надзора за устойчивостью к антибиотикам (в отношении человека, животных и пищевых продуктов), а также государственного контроля за использованием антибиотиков у сельскохозяйственных животных. Такой подход является оптимальным в свете современных представлений об эпидемиологии инфекционных заболеваний.
Механизмы государственного регулирования оборота антибиотиков широко применяются в развитых странах. Например, в Швеции, Дании, Норвегии, Нидерландах, Канаде, США терапевтические антибиотики применяются согласно рецепту для каждого конкретного животного, статистика об их использовании поступает в органы власти.
Макролиды — ведущий сегмент рынка антибиотиков
Антибиотики группы макролидов применяются с лечебными и лечебно-профилактическими целями.
Некоторые противобактериальные средства на основе макролидов
Хроническая толстокишечная диарея
Основной подход к хронической диарее
Хроническая диарея (то есть, диарея, сохраняющаяся в течение более чем 2-3 недель) обычно требует систематического диагностического подхода, включающего классические исследования и/или попытки лечения.
Первый вопрос в случае пациента с хронической диареей состоит в том, нет ли у пациента явной проблемы, такой как паразиты или явно неадекватный или плохого качества корм. В данный момент мы не обсуждаем пищевую аллергию или непереносимость; мы имеем в виду явно плохой выбор корма или абсолютно беспорядочное питание, когда животное ест все, что попало и когда попало. Даже если паразиты в вашем регионе маловероятны, всегда имеет смысл провести анализ на них; возможно, собака или кошка была бродячей или жила вместе с животным, которое бродило там, где распространены паразиты. Кроме того, наличие кишечных паразитов снижает порог для диареи, вызванной другими проблемами.
Второй вопрос состоит в том, есть ли у пациента болезнь толстого или тонкого кишечника. Важно понимать, что диарея – это попросту увеличенное количество воды в кале. Тяжелое, угрожающее жизни заболевание тонкого кишечника может вызвать минимальную диарею или вообще не вызывает диареи, если толстый кишечник может всосать достаточное количество воды для того, чтобы кал был плотным или твердым во время его эвакуации. В частности, если пациент содержится в клетке и лишен физической нагрузки (мощного стимула для дефекации), то его кал может быть нормальным, несмотря на выраженное заболевание кишечника. Диарея возникает только в том случае, если способность толстого кишечника к всасыванию воды превышена. Если диарея вызвана заболеванием тонкого кишечника, то снижение массы тела из-за мальабсорбции питательных веществ может на несколько месяцев опережать появление диареи.
Используйте анамнез для того, чтобы отличить заболевание толстого кишечника от заболевания тонкого кишечника.
Заболевания толстого кишечника
Физикальное обследование, включающее пальцевое исследование прямой кишки, является первым этапом диагностического обследования. Ректальные полипы, инфильтративные грибковые поражения и злокачественные опухоли толстого кишечника (которые часто возникают вблизи прямой кишки, так что пальцевое исследование часто выявляет либо опухоль, либо утолщение слизистой оболочки или подслизистых тканей) не устраняются посредством рутинного эмпирического лечения. Если анамнез свидетельствует, что у собаки или кошки может иметься поражение вблизи прямой кишки, то вы должны провести тщательное пальцевое исследование прямой кишки, в том числе под наркозом, и продолжать его до тех пор, пока не будет обнаружена аномалия.
В нашей практике наиболее часто диагностируемыми хроническими заболеваниями толстого кишечника, вызывающими диарею у собак, являются (так называемый) синдром раздраженного кишечника (СРК) (который не идентичен болезни раздраженного кишечника у людей); дисфункция толстого кишечника, вызванная дефицитом пищевых волокон (которая, по-видимому, является подвидом синдрома раздраженного кишечника); пищевая непереносимость (под которой я понимаю как аллергические, так и неаллергические пищевые проблемы); клостридиальный колит (который, возможно, лучше называть «тилозин-реактивным колитом»); паразитарные и грибковые инфекции (например, гистоплазмоз и питиоз). Наиболее часто диагностируемыми заболеваниями толстого кишечника у кошек в нашей практике являются заболевание, вызванное дефицитом пищевых волокон, пищевая непереносимость, антибиотико-реактивный колит и воспалительная болезнь кишечника (ВБК), в частности – лимфоцитарно-плазмоцитарные инфильтраты. К счастью, гистоплазмоз толстого кишечника гораздо реже встречается у кошек, чем у собак.
Первой проблемой являются паразиты.
Трихоцефалез очень трудно обнаружить методом флотации кала. Прямое исследование кала более полезно, чем флотация, если флотационный раствор является недостаточно плотным для того, чтобы обеспечить всплывание яиц власоглава. Трихоцефалез очень легко пропустить при использовании метода флотации; поэтому целесообразно провести лечение фенбендазолом всех собак с хроническим заболеванием толстого кишечника.
Лямблиоз требует особого внимания. Это проблема, связанная с тонким кишечником, может имитировать заболевание толстого кишечника. Его легко пропустить и затем выполнять бесполезные анализы и безрезультатное лечение, поскольку вы решили, что лямблиоз исключен.
Tritrichomonas. Может вызывать особенно тяжелую толстокишечную диарею у кошек, но может присутствовать в кишечнике и не вызывать диареи. У некоторых зараженных кошек понос настолько императивный, что дефекация происходит прямо на одежду владельца. Особенно проблематичным это заболевание является у молодых кошек экзотических пород (например, сомалийских, оцикетов, бенгальских). Если заболевание вызывает диарею, то, в конце концов, она может исчезнуть без лечения, хотя до исчезновения клинических признаков могут пройти месяцы, а то и годы. Кроме того, после исчезновения клинических признаков ряд осложняющих факторов (т.е. других причин диареи, например – Clostridium perfringens) может вызывать диарею при наличии трофозоитов Tritrichomonas. Важной особенностью Tritrichomonas является его способность вводить в заблуждение ветеринарных специалистов, пытающихся обнаружить лямблии. Вы сможете увидеть этот организм только в том случае, если получите прямые мазки ультрасвежего кала, при этом трофозоиты могут ввести в заблуждение неопытного диагноста. Вы также можете культивировать этот организм с использованием коммерчески доступных культивационных мешочков, которые используют для культивирования Tritrichomonas из выделений половых органов быков. Однако можно культивировать Tritrichomonas от клинически нормальных кошек. Многие «устойчивые к лекарствам» случаи лямблиоза у кошек на самом деле являются неправильно диагностированными случаями Tritrichomonas. Если при прямом исследовании обнаруживаются трофозоиты лямблий, но невозможно обнаружить ни цисты посредством флотации в сульфате цинка, ни антигены при анализе кала методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA), следует задуматься над тем, не присутствует ли Tritrichomonas вместо лямблий. Недавно полученные данные свидетельствуют о том, что ронидазол в дозе 30-50 мг/кг два раза в день может избавить от инфекций Tritrichomonas за две недели.
Если диарея сохраняется после исключения паразитов из рассмотрения, то возникает следующий вопрос – предпринять ли попытки лечения или провести анализы. Если у пациента имеется гипоальбуминемия или значительная потеря массы тела, то показаны расширенные диагностические мероприятия, направленные на выявление инфильтративных заболеваний, в частности – гистоплазмоза, питиоза и рака. С другой стороны, пробное лечение (например, диетотерапия или эмпирическая антибиотикотерапия) плюс умеренные диагностические мероприятия (например, анализ кала) могут быть особенно полезными. Следует отметить, что многие распространенные заболевания, поражающие толстый кишечник, лучше диагностируются посредством пробного лечения, чем обширными диагностическими мероприятиями, включающими анализы крови и эндоскопию/биопсию. Основными видами пробного лечения обычно являются диета, обогащенная пищевыми волокнами, элиминационная диета, противогельминтные препараты и/или антибиотики (например, тилозин или амоксициллин). Удачные попытки лечения позволяют лучше диагностировать некоторые распространенные расстройства толстого кишечника у собак, чем эндоскопические исследования и биопсии.
Если выбраны диагностические мероприятия, то основой для постановки диагноза являются анализы кала и колоноскопия/биопсия. Однако удачные попытки лечения часто бывают более продуктивными у пациентов с толстокишечной диареей, которые являются в остальном нормальными, за исключением диареи. Колоноскопию и проктоскопию выполнить проще, чем эндоскопию тонкого кишечника. Для колоноскопии не обязателен общий наркоз, однако он облегчает и ускоряет проведение процедуры. Проктоскопия быстрее и проще колоноскопии, но она не обеспечивает достаточную визуализацию толстого кишечника, что может привести к тому, что эндоскопист пропустит дискретное поражение, которое можно было бы выявить при колоноскопии.
Если вы используете гибкий эндоскоп, то разместите пациента в положении лежа на левом боку, чтобы можно было тщательно исследовать восходящую ободочную кишку, илеоцекальный клапан и слепую кишку. Мы обычно стараемся войти в подвздошную кишку и провести биопсию. Хотя и редко, но нам иногда удается диагностировать заболевание в подвздошной кишке, которое не было диагностировано в ободочной кишке. Рентгеновские снимки редко бывают информативными у пациентов с хроническим заболеванием толстого кишечника, однако ультрасонография может выявить инфильтрированную слизистую оболочку ободочной кишки или увеличенные мезентериальные лимфатические узлы, которые можно аспирировать чрескожно.
Фекальные культуры редко бывают экономически эффективными, и даже если их выполняют, то часто это делают таким образом, что они становятся бессмысленными. При необходимости получить фекальные культуры (например, если в анамнезе имеется точно подтвержденное заражение) свежий кал (то есть полученный от пациента менее 5 минут тому назад) следует немедленно доставить в микробиологическую лабораторию, где имеются подготовленные обогащенные и селективные среды для конкретных выявляемых организмов (например, для Salmonella, Campylobacter, Yersinia, веротоксин-позитивных E. coli и т.п.). Фекальные культуры обычно являются дорогостоящим мероприятием (при правильном их получении), которое редко дает клинически полезные результаты. В настоящее время мы располагаем ПЦР-тестами на различные патогенные микроорганизмы (например, Salmonella, Campylobacter), но при этом сохраняются те же проблемы: обнаружение микроорганизма не означает, что именно он создает проблему у пациента. Например, Campylobacter можно обнаружить в кале нормальных собак чаще, чем в кале собак с диареей. Примерно у 50-60% и более ездовых собак на Аляске в кале содержатся выделенные Salmonella, но диареи у них нет. Обнаружение гипоальбуминемии и/или значительного снижения массы тела у собак с заболеванием толстого кишечника дает веские основания предполагать неоплазию или грибковую инфекцию; однако отсутствие гипоальбуминемии ни в коей мере не снижает вероятность грибковой инфекции.
Избранные специфические заболевания толстого кишечника у собак и кошек
Клостридиальный колит лучше называть «антибиотико-реактивным колитом». Это очень важная болезнь у собак, но мы не знаем точно, насколько она важна или распространена у кошек. Мы полагаем, что ее вызывают токсигенные штаммы Clostridium perfringens. Однако, даже если токсигенный штамм Clostridium perfringens присутствует в толстом кишечнике, он обычно не вызывает болезнь до тех пор, пока не будет выделено достаточное количество токсина из-за апрегуляции продукции токсина бактериями. Токсигенные штаммы увеличивают количество продуцируемого токсина при спорообразовании, и этот токсин повреждает эпителий толстого кишечника и вызывает диарею.
В настоящее время постановка диагноза клостридиального колита не так легка, как это было несколько лет тому назад. Невозможно надежно диагностировать клостридиальный колит при обнаружении спор в кале во время цитологического исследования кала, при получении количественных культур Clostridium perfringens или при выполнении анализа на клостридиальный энтеротоксин в кале. Поиск спор в кале является особенно легкой скрининговой процедурой, и споры могут быть обнаружены с использованием различных способов окрашивания. Однако, поскольку болезнь может непредсказуемо усиливаться и ослабевать, то наличие спор и их количество также могут варьировать. Биопсия не особенно полезна; у животных с клостридиальным колитом гистологические изменения слизистой оболочки толстой кишки могут иметься или отсутствовать. Кроме того, гистологические изменения, обнаруживаемые при клостридиальном колите, являются неспецифическими, и их невозможно надежно отличить от изменений при ВЗК или пищевой аллергии/непереносимости. Мы полагали, что наиболее дефинитивным методом диагностики клостридиального колита является анализ кала на присутствие в нем токсина; но этот анализ является относительно дорогим и не более чувствительным или специфическим, чем другие анализы. Многие из нас в настоящее время просто лечат болезнь и наблюдают за клиническим ответом. Хотя такой подход может создать проблему, если имеется две причины заболевания одновременно (например, клостридиальный колит ПЛЮС пищевая непереносимость), в настоящее время он, по-видимому, является одним из лучших способов диагностировать клостридиальный колит. Реакция на амоксициллин или тилозин может быть одним из лучших способов постановки предварительного диагноза клостридиального колита. Многие пациенты с клостридиальным колитом не реагируют на метронидазол.
Тилозин – это антибиотик, по-видимому, обладающий устойчивой эффективностью против Clostridium perfringens. Это смачивающийся порошок, который используют для лечения домашней птицы. У животных, реагирующих на тилозин, эта реакция обычно возникает через 3-7 дней. Доза составляет 10-40 мг/кг два раза в день, однако дозы, равные примерно 1/16 части чайной ложки два раза в день с пищей для кошек и мелких собак (т.е. с массой тела менее 7 кг), 1/8 части чайной ложки два-три раза в день для собак среднего размера (т.е. от 7 до 15 кг) и 1/4 части чайной ложки два-три раза в день для крупных собак (т.е. больше 15 кг), являются безопасными, эффективными и легче запоминаются. Некоторым пациентам лечение понадобится на протяжении всей оставшейся жизни, однако у других лекарство удается медленно отменить. Тилозин имеет неприятный вкус, его необходимо смешивать с кормом, поэтому иногда лучше поместить его в капсулы и давать в форме капсул, а не добавлять его в корм. Амоксициллин также эффективен почти у всех животных с клостридиальным колитом. У многих животных с хроническим клостридиальным колитом, требующим антимикробной терапии, болезнь удается контролировать посредством приема амоксициллина или тилозина раз в 2-3 дня.
Метронидазол в целом очень эффективен против анаэробных бактерий, однако он не всегда эффективен у животных с клостридиальным колитом, возможно, из-за того, что не надежно обеспечиваются терапевтические уровни метронидазола в кале. Некоторые собаки с клостридиальным колитом реагируют на добавление пищевых волокон, которое имеет смысл, поскольку пищевые волокна обычно остаются относительно интактными до тех пор, пока они не достигают толстого кишечника, где могут оказывать выраженные эффекты на микросреду бактериальной флоры толстого кишечника. Задачей не обязательно является устранение Clostridium perfringens из организма животного (вам не удастся это сделать, даже если вы захотите); скорее, задачей является предотвращение выработки и выделения ими токсинов. Предпочтительная долгосрочная терапия клостридиального колита состоит в нахождении животного на диете с высоким содержанием пищевых волокон, которая помогает контролировать симптомы и не требует назначения антибиотиков; однако не у всех животных может быть достигнут этот уровень контроля.
Clostridium difficile вызывает тяжелую, опасную для жизни антибиотико-ассоцированную диарею у людей. Об этом микроорганизме редко сообщают у собак и кошек, у которых он, по-видимому, вызывает значительно менее тяжелую толстокишечную диарею, которая может быть связана или не связана с введением антибиотиков. Если подозревается эта бактерия, то существуют анализы на токсины, которые могут быть выполнены на кале; однако важно проводить анализы как на альфа-, так и на бета-токсины. Вероятным лечением выбора в этом случае является метронидазол. Ванкомицин используют для лечения людей, но его не следует использовать для лечения собак и кошек, если в этом нет абсолютной необходимости.
Синдром раздраженного кишечника (СРК) – это название, данное ситуации, в которой у пациента имеется хроническая диарея (обычно толстокишечная), но невозможно обнаружить органических повреждений, несмотря на соответствующие диагностические мероприятия (то есть, имеет место идиопатическая диарея). У людей СРК имеет гораздо большее значение, включая абдоминальный дискомфорт. Поэтому вы должны понимать, что мы используем этот термин для обозначения другого заболевания, отличающегося от того, которое имеют в виду врачи, говоря о СРК у людей. Если мы говорим, что у собаки или кошки имеется идиопатическая диарея, это попросту означает, что мы еще не выяснили ее причину. Очевидно, что какая-то причина существует, и мы будем продолжать использовать термин СРК до тех пор, пока ее не найдем.
СРК – это диагноз исключения, и вы должны быть уверены в том, что действительно исключили все остальное. Однако предпочтительно определить, что пациент реагирует на добавление пищевых волокон, на ранней стадии диагностики, а не провести диагностические мероприятия и только после этого добавить пищевые волокна к рациону в качестве запоздалой идеи.
Пациенты с диагнозом СРК обычно реагируют на добавление к рациону пищевых волокон. У этих пациентов неясно, то ли пищевые волокна способствуют борьбе животного против процесса болезни, то ли волокна просто «впитывают» избыточную воду и придают калу видимость более нормальной консистенции. Доза пищевых волокон или наполнителя, добавляемая к корму, подбирается эмпирически, но полезной исходной точкой является примерно одна столовая ложка Метамуцила или пшеничных отрубей крупного помола на банку корма. Если это количество переносится, то дозу можно постепенно увеличивать или снижать по мере необходимости. Не все типы волокон оказывают одинаковые эффекты. Старая классификация на растворимые и нерастворимые волокна является слишком упрощенной. Если вы будете использовать пищевые волокна, то следует помнить, что одни животные лучше реагируют на волокна одного типа, тогда как другие лучше реагируют на волокна другого типа. Некоторым животным становится хуже при использовании одного типа волокон, и они хорошо реагируют только в том случае, когда волокна этого типа заменяют волокнами другого типа. Существует мнение, что одновременное использование растворимых и нерастворимых пищевых волокон может быть наиболее физиологическим способом суплементации волокнами. Двух недель обычно бывает достаточно для того, чтобы увидеть, реагирует ли пациент на диету с добавлением пищевых волокон, хотя изредка бывает нужно 4-8 недель, прежде чем пациент начнет положительно реагировать на гипоаллергенную или элиминационную диету. Важно помнить, что пищевые волокна помогают не при всех типах хронических заболеваний толстого кишечника. Некоторым пациентам становится заметно лучше на бесшлаковой диете, особенно если проблема связана с пищевой непереносимостью и/или пищевой аллергией. Слишком большая доза метамуцила может привести к образованию избыточного объема кала, что может быть интерпретировано клиентом как усиление диареи.
Слепо-ободочная инвагинация может вызывать стойкую гематохезию, обычно без тенезмов или диареи. В некоторых случаях потеря крови вызывает анемию. Инвагинированную слепую кишку может быть трудно пропальпировать. Это заболевание трудно диагностировать, кроме тех случаев, когда на обзорных рентгенограммах видна типичная картина «пружины» или когда у врача очень высок уровень подозрения. Наилучшим средством диагностики является гибкая эндоскопия области подвздошно-слепо-ободочного клапана или ультразвуковое исследование брюшной полости. Если эти виды исследования недоступны, то можно использовать бариевую клизму (приложите все усилия, чтобы избежать этой неприятной и трудоемкой процедуры). Лечением является хирургическая резекция инвертированной слепой кишки. Иногда гибкая колоноилеоскопия выявляет аномалии в области подвздошно-слепо-ободочного клапана, которых нельзя достичь при жесткой эндоскопии.
Воспалительное заболевание ободочной кишки диагностируют часто; важен другой вопрос – имеется оно или нет. Хотя это заболевание довольно распространено у кошек, этот диагноз очень редко ставится собакам в нашей практике. Нельзя автоматически считать, что пациент с трудно поддающимся лечению заболеванием толстого кишечника обязательно имеет воспалительное заболевание кишечника. ВЗК ободочной кишки может быть очень редким в некоторых регионах страны. Тем не менее, ВЗК ободочной кишки, по-видимому, чаще встречается у кошек (по крайней мере, в нашей практике).
Лимфоцитарно-плазмоцитарный колит значительно чаще встречается у кошек, чем у собак. На самом деле лимфоплазмоцитарный колит часто диагностируют у собак, однако это не значит, что эти гистологические диагнозы точны. Больные собаки и кошки могут хорошо реагировать на элиминационную диету, но некоторым из них потребуются также стероиды и метронидазол. Если этой терапии недостаточно, то рекомендуется добавить азульфидин или олсалазин. Язвенный колит обычно требует более агрессивной противовоспалительной терапии. В очень тяжелых случаях можно также использовать системное применение преднизолона. Если лимфоцитарно-плазмоцитарный колит не реагирует на эти лекарства, возможно, вы пропустили пищевую аллергию/непереносимость (в отличие от необходимости использовать новые, более сильные средства).
Азульфидин – это классический препарат для местной противовоспалительной терапии.
5-аминосалициловая кислота (ASA) – это антипростагландиновое противовоспалительное лекарственное средство. Обычная доза составляет 50-60 мг Азульфидина/кг, разделенная на три приема в день, при этом за 24 часа можно ввести не более 3 г. Кошек можно лечить Азульфидином, но (поскольку они чувствительны к аспирину) необходимо соблюдать осторожность. Разумная доза для кошек составляет 125 мг Азульфидина на кошку три раза в день, однако необходим постоянный контроль. В настоящее время появились сходные лекарственные препараты без сульфанильной группы. Олсалазин (Дипентум) содержит две молекулы 5-аминосалициловой кислоты, соединенные друг с другом. Доза для собак неизвестна, но использовали 5-10 мг/фунт массы тела два раза в день. Месаламин (Асакол, Пентаса) – это 5-аминосалициловая кислота с покрытием из рН-чувствительного полимера.
Основным преимуществом новых препаратов на основе 5-ASA являются отсутствие сульфанильной группы и вследствие этого сниженная частота возникновения побочных эффектов у людей. Они не обязательно являются более эффективными, чем Азульфидин, но есть надежда, что они будут лучше переноситься. Тем не менее, у собак, получавших лечение Осалазином, может возникнуть кератоконъюнктивит. В целом, мне редко бывает нужен Азульфидин в нашей практике, а Олсалазин и Месаламин я использую еще реже, поскольку соответствующее внимание к диете и бактериям является столь же эффективным для большинства наших пациентов с хроническим заболеванием толстого кишечника. Однако для животных с выраженным воспалительным заболеванием ободочной кишки, которые не реагируют на диету и антибиотики, Азульфидин часто является полезным лекарственным средством.
Если вы даете пациенту Азульфидин, то вы должны использовать его в течение 10-14 дней, прежде чем можно будет дать какую-либо оценку его эффективности. Применение его в течение более короткого периода может создать впечатление, что он является неэффективным, и поэтому использование лекарственного препарата будет прекращено, хотя он мог бы оказать эффект при более продолжительном применении. Изредка могут возникнуть побочные эффекты: рвота, анорексия, патологические изменения клеточного состава крови, гепатопатия, панкреатит, диарея и бесплодие; они принципиально описаны у людей, но иногда возникают и у собак. У доберман-пинчеров и ротвейлеров риск возникновения побочных эффектов этих сульфамидных препаратов повышен. У собак часто возникает сухой кератоконъюнктивит, особенно у тех собак, которые получали высокие дозы азульфидина в течение длительных периодов времени. Это состояние глаз иногда является обратимым после отмены препарата, но не всегда. Также у собак может возникать стоматит. Эти лекарственные препараты могут вызывать сухой кератоконъюнктивит и другие неприятные побочные эффекты.
Метронидазол считался «модулятором» иммунной системы у некоторых пациенто в. В настоящее время полагают, что «эффект», который он оказывает на иммунную систему, по-видимому, основан на снижении воспаления, вторичном относительно угнетающего эффекта на популяции анаэробных бактерий. Его обычно используют в дозе, равной 10-15 мг/кг один раз в день или два раза в день, у этих пациентов. Его можно, но не обязательно, сочетать с преднизолоном у пациентов с ВЗК, поскольку он часто эффективен в качестве монотерапии, в частности – у некоторых кошек с ВЗК и сопутствующей инфекцией вирусом кошачьего иммунодефицита (FIV) или вирусом лейкоза кошек (FeLV). Вы не можете предсказать, какие собаки и кошки будут реагировать на метронидазол, а какие не будут. Поэтому вы должны просто использовать его и оценить результаты. У некоторых пациентов (особенно кошек) могут возникнуть симптомы со стороны ЦНС (в частности, центральная вестибулярная дисфункция) из-за высоких уровней метронидазола в крови. Если возникнут припадки, то поддержите пациента и отмените препарат. Обычно неблагоприятные симптомы у пациента быстро исчезают по мере снижения концентрации лекарственного препарата в крови. При использовании в дозе, равной 10-15 мг/кг один-два раза в день, метронидазол обычно можно использовать в течение очень длительных периодов времени с малым риском поражения ЦНС или вообще без риска.
Клизмы с удержанием можно использовать для нанесения противовоспалительных препаратов непосредственно на воспаленную слизистую толстого кишечника. Если 5-аминосалициловую кислоту (Месаламин, Роваса) редко вводят таким способом, то кортикостероиды являются лекарственными средствами, чаще всего используемыми таким способом. Однако через поврежденную слизистую оболочку толстого кишечника может происходить значительное всасывание лекарственного средства, и у некоторых пациентов могут развиться симптомы ятрогенного гиперадренокортицизма. Клизмы с удержанием, содержащие противовоспалительные средства, обычно резервируют для тяжелобольных пациентов, когда другие виды лечения оказались безуспешными. Такая терапия редко бывает нужна.
Системные стероиды (т.е., преднизолон и преднизон) полезны, если у пациента имеется ВЗК, но не клостридиальный колит и не гистоплазмоз. Обычно их вводят в дозе, равной 2-3 мг/кг один раз в день, но важно отметить, что у некоторых пациентов с колитом они вызывают ухудшение, особенно, если их используют в качестве монотерапии у пациентов с язвенной болезнью. Хотя стероиды часто бывают полезными для кошек с лимфоцитарно-плазмоцитарным колитом, я редко использую стероиды при лечении колита у собак. Прежде всего, истинный лимфоцитарно-плазмоцитарный колит довольно редко встречался в тех регионах, где я практиковал и консультировал. Во-вторых, собаки с ВЗК необязательно так же хорошо реагируют на терапию стероидами, как кошки со сходным заболеванием. И наконец, в том регионе, где я практикую, у собак относительно часто встречается гистоплазмоз (во всяком случае, чаще, чем лимфоцитарно-плазмоцитарный колит у собак), и введение стероидов может быть смертельным приговором для таких пациентов. Из-за побочных эффектов и эффективности других видов лечения стероиды не следует рутинно использовать, кроме тех случаев, когда у пациента имеется колит, который специфически реагирует на стероиды (например, эозинофильный колит), или когда другие подходящие виды лечения оказались неэффективными.
Будесонид – это стероид, большая часть которого удаляется при первом проходе крови через печень. Он не эффективнее других стероидов; у него просто меньше побочных эффектов. Однако если его давать в высокой дозе, то он легко может вызвать ятрогенный гиперадренокортицизм. Будесонид имеет реальное значение для пациентов, которые реагируют на стероиды, но не переносят стероиды (например, для диабетиков).
Гистиоцитарный язвенный колит, также известный под названием «колит боксеров»
В настоящее время встречается чаще, чем 5-10 лет тому назад. Это заболевание, впервые описанное примерно 30 лет тому назад, было страшным прогрессирующим заболеванием молодых боксеров (и некоторых родственных пород, таких как французские бульдоги), которое имело однозначный ужасный прогноз. Симптомами были симптомы тяжелого заболевания толстого кишечника (сильная гематохезия и большое количество слизи в кале) и снижение массы тела. Диагноз ставится гистологически при обнаружении в слизистой оболочке макрофагов, заполненных PAS-положительными веществами. Недавно было обнаружено, что эта болезнь является антибиотик-реактивной. Энрофлоксацин, по-видимому, является особенно эффективным, однако эффективными будут и многие другие антибиотики.
Наибольшие проблемы состоят в том, что а) многие люди (клиенты и ветеринарные врачи) с большой неохотой делают биопсию собакам, поскольку они считают, что любое настолько тяжелое заболевание должно иметь плохой прогноз. б) Многие патологи никогда не встречались с таким заболеванием и могут пропустить его даже в том случае, когда оно абсолютно очевидно для опытного глаза. Лучше сделать собаке биопсию, чем проводить эмпирическое лечение энрофлоксацином, так как у животного могут быть другие излечимые заболевания (например, гистоплазмоз), которые возможно успешно вылечить, если терапия будет начата своевременно. При назначении антибиотиков, важно продолжать лечение в течение нескольких недель, чтобы гарантировать полное устранение бактерий, так как наиболее устойчивые штаммы могут сохраниться и вызывать рецидив заболевания, который устранить гораздо сложнее, чем первоначальное проявление.