что лучше реленза или тамифлю
Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций
Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями человека. В России их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%; с ними связан целый ряд медицинских и социа
Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями человека. В России их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%; с ними связан целый ряд медицинских и социально-экономических проблем. В частности, в Москве в 2008 г. экономические потери, обусловленные одним лишь гриппом, составили 17 млрд 800 млн рублей.
Обширная группа ОРВИ включает ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызываются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания.
К числу наиболее значимых ОРВИ относятся: грипп; аденовирусные заболевания; парагрипп; респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РСВ-инфекция); риновирусная и короновирусная инфекции. В последние годы описаны также метапневмовирусная и бокавирусная инфекции.
Ежегодно во многих странах мира, включая Россию, регистрируются сезонные вспышки, эпидемии ОРВИ и гриппа. В 2009 г. ситуация существенно осложнилась в связи с появлением нового, доселе не встречавшегося в человеческой популяции вируса А/Н1N1/Калифорния. Это привело к уникальному явлению — одновременной циркуляции вирусов сезонного гриппа А/Н3N2, А/Н1N1, В, а также пандемического вируса А/Н1N1. Кроме того, начавшийся осенний подъем заболеваемости ОРВИ обусловлен аденовирусами, вирусами парагриппа и РСВ.
Для всех ОРВИ клинически характерно сочетание общеинфекционного синдрома (лихорадка, головная боль, слабость, миалгия и др.) с признаками поражения дыхательных путей. Следует учитывать, что для сезонного гриппа, в отличие от других ОРВИ, типично внезапное начало болезни, выраженность интоксикации с первых же часов болезни, «запаздывание» катарального синдрома (он может проявиться спустя часы — сутки от дебюта заболевания), преимущественно в виде трахеита. При других ОРВИ синдром интоксикации обычно выражен не столь резко, в клинической картине доминирует катаральный синдром: при аденовирусных заболеваниях это фарингоконъюнктивит, при парагриппе — ларингит, при респираторно-синцитиальной инфекции — бронхит и/или бронхиолит.
Каких-либо кардинальных клинических признаков, отличающих пандемический грипп от сезонного, не выявлено. Отмечается, что пандемический грипп начинается более постепенно, с недомогания, cухого кашля; температура тела достигает максимума лишь на вторые сутки; интоксикация выражена умеренно; у части заболевших появляется диарея. Течение заболевания, как правило, легкое или средней степени тяжести.
Таким образом, практическим врачам зачастую невозможно клинически с уверенностью диагностировать ту или иную ОРВИ у конкретного больного, тем более что в ряде случаев имеет место смешанная инфекция (например, грипп и парагрипп и др. сочетания).
Существует несколько методов специфической лабораторной диагностики гриппа и ОРВИ, в том числе экспресс-тесты (ИФ, ПЦР и др.) [1], но большинству врачей, особенно работающих в амбулаторной сети, они пока недоступны.
Из вышеизложенного следует, что в распоряжении клиницистов должны быть препараты, одинаково эффективные для лечения как гриппа, так и других ОРВИ.
В настоящее время для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ используются противовирусные препараты нескольких групп [1, 3, 4], cреди которых:
Из препаратов первой группы в нашей стране в течение многих лет применялся Ремантадин, оказывавший выраженный терапевтический и профилактический эффект при гриппе, вызванном вирусом типа А. К недостаткам Ремантадина относятся его неэффективность при гриппе В, наличие ряда противопоказаний (заболевания печени, почек, щитовидной железы и др.) и нежелательных реакций, в том числе психоневрологических расстройств. Кроме того, широкое использование ингибиторов М2-каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа в США, Канаде, странах Азии и др. Аналогичная тенденция выявлена и в России: в период трех эпидемических сезонов (2002–2005 гг.) отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А/Н3N2, резистентных к Ремантадину, с 10% до 18%, в последующие годы — до 50% и более. К тому же Ремантадин не эффективен при других (кроме гриппа А) ОРВИ и к нему устойчив пандемический вирус А/Н1N1.
Ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза) эффективны для лечения гриппа (в том числе пандемического) при назначении не позднее 48 часов от начала клинических симптомов заболевания, но не используются для лечения других ОРВИ, т. к. обладают селективным действием только на нейраминидазу вируса гриппа.
В последние годы в арсенале клиницистов появились новые лекарственные препараты для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций — индукторы интерферонов.
Как известно, сами интерфероны (ИФН) являются медиаторами иммунитета (цитокинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система ИФН есть во всех клетках организма; при проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусспецифических белков [4].
Выработка ИФН — первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. В отличие от антител, ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму, предотвращая последующую диссеминацию вирусов.
Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-альфа и ИФН-бета, а ИФН-гамма оказывает преимущественно иммунорегуляторные и антипролиферативные эффекты.
Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РСВ-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов ИФН в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем — для применения с этой целью индукторов интерферонов.
Механизм действия и спектр активности индукторов интерферона (ИИ) и интерферонов аналогичны, однако ИИ имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными интерферонами. В частности, образование эндогенного ИФН при введении ИИ является более физиологичным процессом, нежели постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных аутологичных ИФН по принципу отрицательной обратной связи.
Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное — вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно-бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально-широкого спектра действия (Ершов Ф. И. и соавт., 1998). Все наиболее известные ИИ, указанные в табл., разработаны отечественными учеными.
Некоторые индукторы ИФН (Циклоферон, Амиксин) уже в течение нескольких лет широко применяются для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.
Новый оригинальный российский препарат Кагоцел относится к индукторам ИФН. Детальное изучение Кагоцела позволило установить бифункциональность его действия: этиотропный эффект препарата в отношении широкого спектра вирусов сочетается с выраженными иммуномодулирующими свойствами.
Как и другие индукторы интерферонов, Кагоцел хорошо сочетается с иммуномодуляторами, антибиотиками, химиотерапевтическими и другими средствами. Комбинированное применение Кагоцела с указанными группами препаратов часто приводит к синергидному или аддитивному эффекту.
Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности препарата Кагоцел при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены на базе НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (Санкт-Петербург) в период 2000–2003 гг.
Клинические исследования терапевтической активности Кагоцела осуществлялись у 550 больных, его получавших, и у стольких же пациентов группы сравнения, получавших плацебо, с диагнозами грипп А/Н3N2, В и А/Н1N1, парагрипп I, II и III типов, аденовирусная инфекция, РСВ-инфекция, а также грипп А/Н3N2, В и А/Н1N1, осложненные ангиной.
Диагноз гриппа или иного ОРВИ подтверждали обнаружением вирусного антигена в мазке со слизистой оболочки носа методом ИФ. Кроме этого, антиген соответствующих вирусов определяли в смывах из носа методом ИФА, а их генетический материал в лимфоцитах крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Для лечения больных гриппом и другими перечисленными острыми респираторными заболеваниями, в том числе и при осложнении бактериальной инфекцией (ангина), использовалась следующая схема применения Кагоцела: по 2 таблетки 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня — по 1 таблетке 3 раза в день [8, 9].
Эффективность терапии препаратом Кагоцел оценивали по нескольким следующим клиническим и лабораторным критериям:
Анализ результатов проведенных исследований позволил сформулировать следующие положения:
Кагоцел при применении в период до 96 часов от начала болезни оказывает выраженный терапевтический эффект при неосложненном гриппе, вызванном вирусами А/Н1N1, А/Н3N2 и В: нормализацию температуры тела в первые 24–36 часов после начала лечения Кагоцелом наблюдали у 70% пациентов, а в группе больных, получавших плацебо, — у 25%. Исчезновение симптомов интоксикации в эти же сроки отмечали у 64% и 20% больных соответственно.
Кагоцел оказывает выраженный положительный эффект и при гриппе, осложненном бактериальной ангиной: у 92% больных, получавших Кагоцел в комплексной терапии, температура тела нормализовалась через 24–36 часов и купировались воспалительные изменения в ротоглотке, тогда как при приеме плацебо аналогичную динамику симптомов наблюдали лишь у 40% больных.
Положительное действие Кагоцела при других ОРВИ (парагрипп, аденовирусное заболевание) проявляется в сокращении лихорадочного периода, укорочении и смягчении симптомов интоксикации почти у 90% больных, а в группе сравнения — лишь у 40% заболевших.
По клиническим и лабораторным (клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови) данным Кагоцел не вызывает побочных и токсических реакций, не оказывает иммунодепрессивного влияния на показатели гуморального и клеточного иммунитета.
Кагоцел способен активно индуцировать интерферон и нормализовать основные показатели системы ИФН при лечении больных неосложненным и осложненным гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями. Проведенный мониторинг ИФН-статуса подтверждает клинические наблюдения эффективности терапевтического применения Кагоцела.
Исследование эффективности профилактического действия Кагоцела в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ (октябрь-ноябрь 2000 г.) проводилось на базе лаборатории испытаний новых средств защиты против вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург).
В организованном коллективе двойные слепые плацебо-контролируемые исследования включали группу здоровых лиц в возрасте 18–20 лет, получавших с профилактической целью Кагоцел (208 чел.), и контрольную группу (123 чел.), получавших плацебо. Все включенные в испытания применяли в течение 4 нед Кагоцел или плацебо по следующей цикловой схеме: 2 дня по 2 таблетке во время обеда, затем 5 дней перерыв. Выбор именно такой схемы обусловлен тем, что, как уже упоминалось, даже при однократном применении Кагоцела ИФН циркулирует на терапевтическом уровне в течение одной недели, что исключает необходимость частого повторного введения препарата.
Формирование групп наблюдения осуществляли методом случайной выборки. По полу, возрасту, условиям труда и быта основная и контрольная группы были равноценны. Наблюдение за лицами основной и контрольной групп включало 3 периода — 1 месяц до приема препарата, 4 недели во время приема и 1 месяц после окончания приема Кагоцела или плацебо. До начала приема Кагоцела основная и контрольная группы не различались по показателям заболеваемости гриппом/ОРВИ.
Обобщив результаты применения препарата Кагоцел для профилактики ОРВИ, исследователи сформулировали следующие положения:
Г. Н. Кареткина, кандидат медицинских наук, доцент МГМСУ, Москва
Ключевые слова: грипп, острые респираторные вирусные инфекции, лечение и профилактика, интерфероны, индукторы интерферонов, пандемия.
Новый отечественный препарат Номидес (осельтамивир) для лечения гриппа у детей и взрослых
В статье приведена информация о новом отечественном противогриппозном препарате Номидес (осельтамивир). Представлены также данные о гриппе, анализ эпидемий, рассмотрены особенности течения заболевания в последние годы. Обобщены актуальные данные литературы о лечении больных гриппом препаратом осельтамивир.
В статье приведена информация о новом отечественном противогриппозном препарате Номидес (осельтамивир). Представлены также данные о гриппе, анализ эпидемий, рассмотрены особенности течения заболевания в последние годы. Обобщены актуальные данные литературы о лечении больных гриппом препаратом осельтамивир.
Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, грипп (J10, J11) относится к острым высоко контагиозным инфекционным заболеваниям (семейство Orthomyxoviridae) с коротким инкубационным периодом. Клинически проявляется интоксикацией, минимально катаральными симптомами с преимущественным поражением слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Выделяют вирусы трех родов – A, В, С. Возбудитель относится к РНК-геномным вирусам. Изменчивость гриппа А проявляется в виде:
Подобные изменения приводят к появлению новых подтипов вируса гриппа А. С учетом антигенных различий поверхностных гликопротеинов вирус гриппа А подразделяется на подтипы. Различают 17 видов гемагглютининов (H1–H17) и девять подтипов нейраминидаз (N1–N9). Любое изменение антигенной структуры поверхностных гликопротеинов может вызвать эпидемию или пандемию [1]. Серотипы гриппа A отличаются от серотипа B и C большей распространенностью.
Основной источник заболевания – больной или носитель вируса гриппа. Вирусы гриппа широко циркулируют среди животных (свиней) и птиц (в основном кур, индюков), распространяясь по странам и континентам и вызывая ежегодные подъемы заболевания. Вирус гриппа передается от больных при острых, стертых и бессимптомных формах. В зависимости от степени тяжести форму гриппа подразделяют на легкую, среднетяжелую и тяжелую.
История изучения вопроса
Первые указания на эпидемии, схожие с эпидемиями гриппа, по мнению А.А. Садова (1927), относятся приблизительно к 876 г. н.э. [2]. Первую эпидемию гриппа историки причисляют к 1173 г., когда была описана большая эпидемия лихорадочной катаральной болезни в Италии, Германии, Англии [3]. Начиная с XIV в. в летописях упоминается об эпидемиях (1323, 1328, 1387, 1404, 1411, 1413, 1427, 1510, 1557, 1562, 1589 гг.). В XII в. описано 16 эпидемий. В 1720–1730 гг. Европу охватила пандемия: эпидемия началась в России и распространилась на Западную Европу [4]. Наиболее значительной пандемией XVIII–XIX вв. стала пандемия 1780–1782 гг., которая имела несколько волн и, начавшись в Западной Европе, обошла Россию, Китай и Индию. В XIX в. самой значительной была эпидемия 1830–1833 гг. При тяжелых формах гриппа врачи описывали основные клинические симптомы: кашель, насморк, осиплость голоса, покраснение глаз. Заболевания с поражением центральной нервной системы сопровождались бредом, сильным возбуждением, бессонницей. Такие случаи обычно завершались летальным исходом. Ряд эпидемий характеризовались преобладанием катаральных явлений. Между тем пандемия гриппа 1889–1892 гг. сопровождалась эпидемическими вспышками энцефалита.
В 1918–1920 гг. описана эпидемия так называемой испанки – гриппа A(H1N1). По одной из версий, распространение вируса началось из Форта Райли (США, Канзас) в январе – феврале 1918 г. Далее американскими солдатами эпидемия была занесена в Европу, Англию, Францию, Испанию, Швейцарию, Португалию, Италию, Сербию, Грецию и др. Во время пандемии «испанки» отмечалось три волны. Вирусом было заражено около 550 млн человек, или 29,5% населения планеты. Умерло приблизительно 50–100 млн человек, или 2,7–5,3% населения Земли.
Клинические симптомы «испанки» отличались большим разнообразием. Но чаще регистрировали быстрое развитие пневмонии с обширным поражением легких, высоким содержанием крови в мокроте, нарастанием сердечно-сосудистой недостаточности. В легких вначале отмечалось скопление звонких влажных хрипов, затем притупление и очаговое воспаление. Причем картина ежедневно менялась.
Патологоанатомические изменения гриппа в 1918 г. были досконально изучены и описаны отечественным патологоанатомом И.Ф. Пожарийским (1885–1919) и основывались на результатах 188 вскрытий умерших от «испанки». В 130 случаях была констатирована двухсторонняя пневмония, в 41 – односторонняя. Пневмония как причина смерти в 1918 г. имела место в 65,8% случаев, тогда как в эпидемии 1957 г. (грипп H2N2) – только в 18,2% [5, 6]. Данная эпидемия отличалась повышенной летальностью среди взрослых, детей раннего возраста и новорожденных.
Изучив характер течения эпидемий, М.В. Супотницкий сделал следующие выводы [4]:
После 1918 г. эпидемии гриппа были связаны с новым шифт-вариантом (субтипом) вируса:
С 2009 г. активно циркулирует новый вирус гриппа АH1N1pdm2009, сочетающий в себе гены вирусов человека, птиц и свиней. Его быстрому распространению способствовало отсутствие специфического иммунитета, что привело к большому количеству тяжелых, нередко летальных, исходов. После данной эпидемии вирус длительно циркулировал в роли возбудителя и вызвал эпидемические подъемы гриппа в 2015–2016 гг. [1].
По данным Управления Роспотребнадзора по г. Москве (письмо от 15.10.2015 №-14-03/01-0001-14), в структуре заболеваемости острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп стабильно занимают первое место как по количеству больных, так и по наносимому экономическому ущербу. Например, за девять месяцев 2015 г. гриппом и ОРВИ в Москве заболело 1 269 235 детей от рождения до 17 лет. Показатель заболеваемости составил 69 907 на 100 тыс. населения. Л.Н. Мазанкова, главный внештатный инфекционист г. Москвы, обращает внимание на то, что заболеваемость гриппом, несмотря на вакцинацию (146 054 ребенка), возросла в 2,2 раза [7]. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире гриппом болеют 5–10% взрослых и 20–30% детей, от осложнений умирают 250–500 тыс. человек, а экономические затраты оцениваются в 1–6 млн долл. США на 100 тыс. населения.
Для лечения гриппа и гриппоподобных заболеваний используются препараты с противовирусным действием, иммуномодуляторы, а также препараты с двойным действием (противовирусным и иммуномодулирующим). Арсенал применяемых в настоящее время противовирусных средств для лечения гриппа у детей ограничен.
На территории РФ противовирусные препараты выбора у детей представлены в стандартах, утвержденных Минздравом России [8–10]. Однако не все препараты с учетом анализа их применения за последние десятилетия активны в отношении вирусов гриппа. Как показал опыт массового назначения ингибиторов М2-каналов (амантадина и римантадина), большинство циркулирующих штаммов вирусов гриппа к нему устойчивы. В лечении других ОРВИ римантадин неэффективен [11] и противопоказан при заболеваниях печени, почек и эпилепсии.
Исходя из клинического опыта лечения в период эпидемии гриппа, наиболее популярными в амбулаторной и госпитальной практике как у детей, так и у взрослых на сегодняшний день признаны препараты селективного действия – ингибиторы нейраминидазы. К ним относятся два препарата осельтамивир и занамивир, активные в отношении вирусов гриппа A и В. В России зарегистрированы оба препарата, но осельтамивир разрешен у детей с одного года, а занамивир – с пяти лет. Следует отметить, что данные препараты эффективны только в отношении вирусов гриппа. В лечении других ОРВИ они неэффективны.
Занамивир (Реленза, ГлаксоСмитКляйн Трейдинг, Россия) – первый открытый ингибитор нейраминидазы. Из-за побочных явлений (головокружение, раздражение слизистой оболочки) применение препарата ограниченно. Из-за бронхоспазма, указанного в инструкции в качестве побочного явления, занамивир противопоказан детям с бронхообструкцией. Кроме того, как уже упоминалось, имеется ограничение по возрасту – у детей до пяти лет препарат не применяется. Занамивир используется как запасной вариант в случае резистентных к осельтамивиру штаммов гриппа.
В мире зарегистрирован еще один препарат – перамивир (BioCryst Pfarmaceuticals, США), который применяется у пациентов с непереносимостью осельтамивира и Релензы. В России он не зарегистрирован. В настоящее время разрабатываются комбинированные противогриппозные препараты.
Осельтамивир относится к основным противогриппозным препаратам, блокирующим фермент нейраминидазу.
Лечение пациентов осельтамивиром было начато в 1999–2000 гг. в Европе, США, Канаде, Швейцарии и России. В 2001 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебоконтролируемого исследования эффективности, безопасности, переносимости осельтамивира (Тамифлю, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) при гриппе у детей. В этом исследовании принимали участие 695 детей в возрасте от года до 12 лет. Осельтамивир в дозе 2 мг/кг дети получали два раза в сутки в течение пяти дней. Одно из условий – назначение препарата в первые 48 часов от начала заболевания. Показателями эффективности были время до разрешения заболевания, исчезновение кашля, насморка, нормализация температуры тела. Авторы отметили хорошую переносимость осельтамивира при гриппе, если лечение начиналось в первые 48 часов от начала заболевания [12].
С тех пор было проведено множество исследований, в том числе рандомизированных, эффективности лечения гриппа у взрослых и детей как в России, так и за рубежом.
Одно из последних исследований было проведено Л.В. Осидак и соавт. [13]. В сравнительном исследовании у детей и взрослых оценивали эффективность осельтамивира в эпидемические периоды 2015–2016 и 2009–2010 гг. В результате был сделан вывод, что данный препарат может применяться у детей с одного года и взрослых независимо от степени тяжести заболевания и наличия осложнений. Важно начать прием препарата в первые 48 часов от начала заболевания [13].
Эффективность осельтамивира изучали у детей с бронхиальной астмой. Показано, что на фоне использования препарата значительно улучшаются функциональные показатели легких, а также быстрее купируются клинические симптомы по сравнению с группой плацебо [14]. Прием осельтамивира эффективно сокращал развитие пневмоний у больных гриппом [15].
Осельтамивир предназначен для лечения и профилактики гриппа и не может применяться при других вирусных инфекциях [16]. Тамифлю (осельтамивир) зарегистрирован на территории Российской Федерации в 2010 г. Показания к медикаментозной профилактике в период эпидемии:
Прием осельтамивира после контакта с больными значительно снижает риск заболевания гриппом. Постконтактная профилактика осельтамивиром уменьшает риск заболевания гриппом на 55–80% [18].
АО «Фармасинтез» (Россия) зарегистрировало воспроизведенный препарат Номидес (осельтамивир). На основании научных данных, результатов клинических исследований в 2013 г. был подготовлен и реализован проект «Открытое рандомизированное перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Номидес капсулы 75 мг (АО «Фармасинтез», Россия) и Тамифлю капсулы 75 мг (Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария)». В исследовании принимали участие 28 здоровых добровольцев. В ходе исследования было показано, что препараты Номидес и Тамифлю могут быть признаны биоэквивалентными. Нежелательных явлений не зафиксировано.
В задачи исследования входила сравнительная оценка:
Реализация проекта осуществлялась при строгом соблюдении всех необходимых норм и правил под строгим контролем государственных регулирующих органов. В ходе клинического исследования не выявлено ни одного нежелательного явления.
Номидес характеризуется хорошей переносимостью как у детей, так и у взрослых. Доказано, что по характеру и выраженности оказываемого воздействия препарат Номидес не отличается от препарата сравнения Тамифлю. Ни в одном случае не выявлено достоверного различия действия двух препаратов.
Лекарственный препарат Номидес (капсулы 30, 45 и 75 мг) является воспроизведенным лекарственным препаратом оригинального, или референтного, Тамифлю.
Одна капсула референтного Тамифлю содержит вспомогательные вещества – крахмал прежелатинизированный, повидон К30, натрия кроскармеллоза, натрия стеарилфумарат, тальк.
Воспроизведенный лекарственный препарат Номидес отличается от референтного составом и количеством вспомогательных веществ. Осельтамивира фосфат представляет собой кристаллическое растворимое в воде вещество с высокой абсорбцией, которое под действием эстераз переходит в активный метаболит. Поэтому особое внимание уделяется технологическим параметрам производства капсул – однородности дозирования действующего вещества и массе содержимого капсулы. Чтобы добиться таких показателей в составе Номидеса, в качестве связующего компонента используется коповидон 3%. В отличие от повидона К30, содержащегося в референтном препарате в количестве 4,06%, коповидон обладает высокой cыпучестью, хорошей прессуемостью, легкой растворимостью и связующими свойствами в сухом виде.
Стандартный режим дозирования
Прием препарата следует начинать не позднее двух суток от появления симптомов гриппа.
Взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше препарат назначают по 75 мг два раза в сутки в течение пяти дней. Увеличение дозы свыше 150 мг/сут не приводит к усилению эффекта.
Детям в возрасте восьми лет и старше или с массой тела более 40 кг также можно назначить осельтамивир в виде капсул 75 мг два раза в сутки.
Дозы препарата, назначаемого детям в возрасте трех лет и старше, зависят от массы тела (таблица).
Режим дозирования в особых случаях
Больные с нарушением функции почек
Больным с клиренсом креатинина свыше 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.
У больных с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу осельтамивира следует уменьшить до 30 мг два раза в сутки в течение пяти дней. У больных с клиренсом креатинина от 10 до 30 мл/мин дозу осельтамивира снижают до 30 мг один раз в сутки в течение пяти дней.
Пациенты, находящиеся на постоянном гемодиализе, осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг могут применять до начала диализа, если симптомы гриппа появились в течение 48 часов между сеансами диализа.
Для поддержания плазменной концентрации на терапевтическом уровне осельтамивир следует принимать по 30 мг после каждого сеанса диализа. Пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, принимают осельтамивир в первоначальной дозе 30 мг до начала проведения диализа, затем по 30 мг каждые пять дней.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов в терминальной стадии хронической почечной недостаточности и больных с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин не изучалась. Поэтому рекомендации по дозированию препарата у данной группы пациентов отсутствуют.
Больные с нарушением функции печени
Пациентам с нарушениями функций печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и фармакокинетика осельтамивира у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучались.
Больные пожилого и старческого возраста
Пациентам старческого возраста при лечении и профилактике гриппа коррекция дозы не требуется.
Проведенные исследования свидетельствуют об отсутствии различий по показателям острой токсичности между препаратом Номидес и зарегистрированным препаратом Тамифлю: различия в значениях ЛД50 сравниваемых препаратов для двух видов лабораторных животных не были достоверными. Отношения их ЛД50 были близки к 1 и попадали в 10%-ный интервал. Клиническая картина интоксикации не выявила заметного различия для сравниваемых препаратов. Таким образом, по показателям острой токсичности оба препарата практически эквивалентны (эквитоксичны).
Что касается устойчивости к осельтамивиру, она обусловлена наличием вирусов, содержащих мутацию H275Y (или H274Y), которая заключается в замене одного аминокислотного остатка в молекуле (гистидина) на другой (тирозин). Эта мутация мешает лекарству связываться с белком – проблема, признанная разработчиками осельтамивира [19].
С осторожностью препарат применяется при беременности. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных (крысы, кролики) тератогенного эффекта не наблюдалось. В исследованиях на крысах не выявлено отрицательного воздействия осельтамивира на фертильность. Экспозиция у плода составляла 15–20% от таковой у матери.
Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Происходит ли экскреция осельтамивира или активного метаболита с молоком у человека, неизвестно, но их количество в грудном молоке может составлять 0,01 и 0,3 мг/сут соответственно. Поскольку данных о применении препарата у беременных недостаточно, осельтамивир беременным или кормящим матерям следует назначать только в том случае, если возможные преимущества от его применения для матери превышают потенциальный риск для плода или грудного ребенка.
Таким образом, отечественный препарат Номидес (осельтамивир), производимый в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practic – надлежащая производственная практика), рекомендован к применению у детей и взрослых.