элигард или диферелин что лучше
Роль бусерелина в лечении распространенных форм рака предстательной железы (РПЖ).
Роль бусерелина в лечении распространенных форм рака предстательной железы (РПЖ).
С.В. Мишугин, А.А. Дробязко, А.А. Мордовин, А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков.
С 1941 года, после исследования, опубликованного Huggins и Hodges, продемонстрировавшего зависимость простатических клеток от андрогенов, основным методом в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [1]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [2], а также прекращения андрогенного эффекта, вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [3].
В настоящее время основным методом андрогенной депривации является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ [4]. На сегодняшний день предпочтение отдается лекарственной андрогенной депривации нежели хирургической кастрации. Это связано с психоэмоциональным состоянием пациентов после операции и множеством побочных эфектов, при равном клиническом эффекте, что отражено в ряде исследований. Также возможно использовать интермиттирующие схемы гормонотерапии, что приводит к регрессии побочных реакций на фоне временной отмены препаратов [5,6].
Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.
С начала декабря 2011 года по декабрь 2014 г нами наблюдались 142 пациента с РПЖ в возрасте от 56 до 70 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,6 года.
Всем больным до начала лечения проводилось обследование, включавшее опрос, осмотр, определение уровня ПСА в сыворотке крови (не менее чем через 7-10 суток после трансректальных/трансуретральных манипуляций). Для оценки местной распространенности опухолевого процесса во всех случаях выполняли пальцевое ректальное исследование. Для определения локализации, размеров и степени распространенности первичной опухоли всем пациентам производили ТРУЗИ простаты. Получив данные измерений, вычисляли объем предстательной железы, используя программное обеспечение. С целью выявления регионарных и отдаленных метастазов во всех случаях выполнялись трансабдоминальное УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, рентгенография органов грудной клетки, скенирование костей. Для уточнения степени распространенности первичной опухоли и состояния тазовых лимфатических узлов, пациентам производилась КТ или МРТ таза. Также всем пациентам производили клинико-лабораторные тесты (анализы общего, биохимического состава крови, ее свертывающей системы, общий анализ мочи и бактериологическое исследование мочи (по показаниям), электрокардиография). С целью верификации диагноза всем пациентам выполнена трансректальная биопсия предстательной железы под контролем ультразвукового исследования.
У 75 был местно-распространенный РПЖ, у 67 – генерализованный (таблица 1). Больные разделены на две группы.
В первой группе (n=55) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n=87) – одним из других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 месяцев.
Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания
Другие аналоги ЛГРГ (n=87)
На момент включения в исследование жалобы предъявляли 137 (96,5%) из 142 мужчин. Основными симптомами заболевания являлись нарушения мочеиспускания (77,6% случаев в группе пациентов получавших Бусерелин и 66.7% в группе получавших другие аналоги ЛГРГ), боли различной локализации, обусловленные первичной опухолью (5,5% наблюдений в первой группе и 13,8% во второй), метастазами в кости (30,9% пациентов из первой группы и 35.6% из второй), а также нарушением оттока мочи из чашечно-лоханочной системы (23,6% больных из первой группы и 17.2% из второй) (Таблица 2).
Таблица 2. Жалобы 142 больных распространенным раком простаты.
получавших Бусерелин (n-55)
получавших другие аналоги ЛГРГ (n-87)
Боль в поясничной области
Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг, с частотой приема 1 раз в 28 дней, путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы; выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов.
Пациенты 2-ой группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. Больным с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой.
При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 3).
Таблица 3. Гистологические типы опухолей
Гистологический тип опухоли
Другие аналоги ЛГРГ (n=87)
Пациентам обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы.
В дальнейшем всем больным каждые 4 недели выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 месяца проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершению лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов.
Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 107,3 нг/мл, во второй – 97,5 нг/мл. После начала лечения большинство пациентов имели положительную динамику ПСА, характеризующуюся его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей.
Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,7 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,21 нг/мл.
В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп уже через месяц после начала гормонотерапии. В первой группе: с исходных 17,7 до 2,12 нг/мл через 2 месяца и 0,41 нг/мл через 4 месяца лечения. Во второй группе через 2 месяца произошло понижение среднего показателя тестостерона с 14,21 до 1,53 нг/мл и до 0,39 нг/мл через 4 месяца лечения. После 4-х месяцев лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.
Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Учитывая положительные результаты 6-ти месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов прекращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона.
У 822 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80-100%, у 35 – 60-70% и у 25 больных – 50-60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ. По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 5 (9%) пациентов 1-й группы и у 8 (9,2%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 4).
Таблица 4. Статус активности больных в группах до и после лечения
Роль препарата Элигард в лечении рака предстательной железы
 | Константин Михайлович Фигурин Д.м.н., профессор отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН kfigurin@mail.ru |
 | Александр Владимирович Хачатурян Научный сотрудник отделения урологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН urolog@netoncology.ru |
Рак предстательной железы (РПЖ) в 2007 г. занимал в России 4-е место (8,9%) в структуре онкологических заболеваний и 1-е место (60%) по величине прироста.
Выбор метода лечения зависит от стадии и распространенности опухолевого процесса. Так, для стадий T1–T3a при отсутствии региональных и отдаленных метастазов оптимальным является выполнение радикального хирургического вмешательства, для группы пациентов с хорошим прогнозом при данных стадиях заболевания показано применение дистанционной лучевой терапии.
Гормональная терапия РПЖшироко применяется у пациентов с различными стадиями заболевания: как паллиативный метод лечения у больных с распространенным и метастатическим опухолевым процессом, в качестве неоадъювантной терапии у больных перед проведением лучевой терапии, а также в качестве адъювантной терапии у больных РПЖгруппы высокого риска после хирургического лечения и лучевой терапии.
Большой вклад в развитие гормональной терапии РПЖвнес американский хирург-онколог и физиолог Чарльз Брентон Хаггинс. В 1939 г. он провел серию экспериментов, показавших изменение объема и химического состава секрета предстательной железы у собаки в различных гормональных условиях. В 1941 г. вышла серия его статей, в которых описывается опыт лечения больных РПЖс применением эстрогенов или хирургической кастрации. В 1966 г. Ч. Хаггинс был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за открытия в области гормонального лечения РПЖ. Аденокарцинома простаты – это гормонально-зависимая опухоль, которая представлена тремя популяциями клеток:
Необходимо отметить, что к существенным недостаткам первых двух методов относятся психологическая травма у больных и невозможность интермиттирующей терапии при хирургической кастрации; гинекомастия, повышенный риск кардиоваскулярных осложнений и тромбоэмболии у больных, получавших эстрогены.
В 1974 г. впервые был синтезирован лейпрорелин – синтетический непептидный аналог естественного гонадотропин-рилизинг-гормона. Гонадотропные гормоны относятся к подклассу тропных гормонов передней доли гипофиза, физиологической функцией которых является регуляция работы половых желез. Это событие можно считать прорывом в гормональной терапии РПЖ, поскольку применение агонистов ЛГРГ позволило достичь уровня тестостерона ниже 50 нг/дл, что было эквивалентно выполнению хирургической кастрации. При этом побочные эффекты были менее выражены, чем при лечении эстрогенами.
К побочным эффектам агонистов ЛГРГ относятся приливы, снижение либидо и ухудшение эрекции, снижение минеральной плотности костной ткани.
В 1989 г. впервые было предложено применение агонистов ЛГРГ в виде препаратов депо. При этом лейпрорелин вводится в жировую клетчатку в виде восстановленного раствора и формирует депо, оказывая действие на протяжении периода от 1 до 6 мес в зависимости от дозировки препарата.
В современном применении агонистов ЛГРГ в лечении больных РПЖ широко используется препарат Элигард, действующим веществом в котором является лейпрорелин.
В приведенной ниже таблице указаны данные различных авторов о применении Элигарда в виде депо в различных дозировках.
Таблица 1. Применение Элигарда в виде депо в различных дозировках
В настоящее время кастрационным уровнем тестостерона считается 20 нг/дл. Применение Элигарда позволяет в 95% случаев достичь этого уровня, что является преимуществом препарата в сравнении с традиционными аналогами ЛГРГ. Чтобы понять, как действует Элигард, рассмотрим физиологическую цепочку: гипоталамус – гипофиз – яички – предстательная железа. Рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона ЛГРГ, который также называют гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ) относится к гипоталамическим нейрогормонам и продуцируется нейросекреторными клетками гипоталамуса.
ЛГРГ стимулирует переднюю долю гипофиза, что приводит к выбросу в системную циркуляцию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). Введение агонистов ЛГРГ приводит к кратковременному увеличению секреции гонадотропных гормонов, так называемому синдрому вспышки. Затем наступает десенсибилизация рецепторов ЛГРГ гипофиза, что приводит к угнетению его гонадотропной функции. На 3–5-й неделе после введения лейпрорелина уровень тестостерона снижается до кастрационного – 50 нг/дл. Преимуществом препарата Элигард являются его различные дозировки, позволяющие создавать депо препарата на 1 мес – 7,5 мг, 3 мес – 22,5 мг, 6 мес – 45 мг.
Зарубежными авторами был проведен ряд исследований с целью определения возможностей применения Элигарда в различных дозировках – 7,5; 22,5 и 45 мг.
В исследование Perrez-Mareno было включено 120 пациентов, из которых 117 (97,5%) в течение 6 мес получали терапию Элигардом в дозировке 7,5 мг, 1 раз в месяц. Уровень ПСА был от 0,1 до 639,0 нг/мл, средний уровень ПСА составил 32 нг/мл. По достижению 42 дней от начала исследования у всех больных был достигнут кастрационный уровень тестостерона – менее 50 нг/дл. После проведения 6-месячной терапии у 96% больных уровень ПСА опустился ниже 4 нг/мл, средний уровень ПСА составил 3,2 нг/мл. Средний уровень тестостерона на тот же момент равнялся 6,12 нг/дл при значениях в группе от 3 до 27 нг/дл.
Chu и соавт. в 2002 г. провели мультицентровое исследование, длившееся 6 мес, в которое вошли 117 больных РПЖ. Из них 111 на протяжении всего исследования получали терапию Элигардом в дозировке 22,5 мг каждые 3 мес. Как и в случае с применением данного препарата в дозировке 7,5 мг, эффект «вспышки», сопровождавшийся повышением концентрации в крови ЛГ наблюдался на первой неделе лечения. Затем в течение 2–4 нед уровень ЛГ снижался до нормы, а на 48-й день практически не определялся.
На 35-й день от начала исследования у всех больных был достигнут кастрационный уровень тестостерона – менее 50 нг/дл. На 6-м месяце лечения у 104 из 111 пациентов уровень тестостерона был менее 20 нг/дл, что составило 94%. Средний уровень тестостерона на данном сроке равнялся 10,1 нг/дл.
Средний уровень ПСА до начала лечения составил 86,4 нг/мл и снизился более чем на 98% на 6-м месяце лечения, достигнув уровня 1,7 нг/мл. В 2006 г. Crawford и соавт. провели мультицентровое 12-месячное исследование, в которое были включены 111 больных РПЖ, из них 103 (93%) прошли его полностью. Средний период, за который тестостерон достигал кастрационного уровня – ниже 50 нг/дл, составил 21 день.
По прошествии года от начала исследования у 99% больных уровень тестостерона был ниже 50 нг/дл и у 88% – ниже 20 нг/дл. Средний уровень ПСА на тот же срок составил 1,2 нг/мл. При анализе побочных эффектов Элигарда авторы отметили приливы от слабовыраженных (33,3%) до средневыраженных (24,35%), жжение в зоне инъекции (14,4 и 0,9% соответственно), тошноту (7,2 и 4,5%), атрофию яичек (5,4%) и гинекомастию (3,6%). Уникальность препарата Элигард заключается в применении инновационной системы Атригель. Упаковка препарата включает в себя 2 шприца: первый содержит активное вещество – лиофилизат лейпрорелина ацетата, второй содержит биодеградирующий полимер Атригель.
Для приготовления раствора препарата необходимо извлечь шприцы из упаковки, снять с них защитные крышки и осторожно соединить. Затем смешать раствор, попеременно нажимая на поршни шприцев. После смешивания необходимо отсоединить шприц, в котором находился Атригель, и зафиксировать на его место стерильную иглу.
Препарат вводится в клетчатку передней брюшной стенки, попадание его в кровеносные сосуды недопустимо.
Под действием воды в подкожной жировой клетчатке происходит осаждение полимера Атригель и препарат затвердевает. По мере постепенной биодеградации препарата происходит высвобождение активного вещества. Благодаря применению Атригеля стало возможным создание лекарственных форм с повышенным содержанием лекарственного вещества – 7,5, 22,5 и 45 мг.
B. Tombal в своей статье от 2005 г. приводит мнение ряда авторов о том, что использование данной системы введения в сочетании с высокими дозами препарата ведет к улучшению его фармакокинетики, что обеспечивает лучший лечебный эффект – снижение тестостерона до кастрационного уровня менее 20 нг/дл отмечается у 95% пациентов.
Abouelfadel и соавт. отмечают также, что применение препарата в форме 6-месячного депо способствует значительному улучшению качества жизни пациентов. Элигард оказывает стабильный и хорошо контролируемый эффект, при его применении уменьшается частота местных нежелательных явлений в зоне введения, требуется меньше посещений врача, что актуально для больных с ограниченной подвижностью и живущих в удаленных районах. Также препарат можно примененять для неоадъювантной терапии РПЖ.
Таким образом, Элигард – удобный и эффективный препарат для лечения больных РПЖ, он также является единственным препаратом-депо из группы агонистов ЛГРГ, введение которого можно выполнять 1 раз в 6 мес, что существенно улучшает качество жизни пациентов.
Гормональная терапия препаратом Диферелин у больных раком предстательной железы
Наиболее высокие показатели заболеваемости РПЖ отмечены в США, Канаде и ряде стран Европы, где он выходит на 1-е место в структуре онкологической патологии. В России заболеваемость РПЖ в последнее время также неуклонно возрастает. Так, в 2007 г. впервые выявлен 19201 новый случай РПЖ. Стандартизованный показатель заболеваемости данной патологией составил 21,9 на 100 тыс. населения.
Несмотря на улучшение методов диагностики РПЖ и внедрение в ряде клиник ПСА-мониторинга, заболеваемость запущенными формами РПЖ в России остается высокой. По данным на 2007 г., РПЖ IV стадии, при котором уже невозможно проведение радикального лечения, верифицирован у 19,7% больных. III стадия РПЖ диагностирована у 37,6% больных, I-II – у 40,3%. Стадия заболевания не была установлена у 2,3% больных (1).
Лечебная тактика у больных РПЖ определяется стадией онкологического процесса. Основными методами терапии больных локализованным и местно распространенным РПЖ являются радикальная простатэктомия (РПЭ), лучевая терапия (ЛТ) и активное наблюдение (отсроченное лечение). Основной проблемой лечения местнораспространенного и лимфогеннодиссеминированного РПЖ (стадии T3a-T3bN0-N1M0) является увеличение вероятности локорегионарного рецидива или появления отдаленных метастазов.
Лимфогеннодиссеминированный РПЖ (N+) сопряжен с высоким риском дальнейшей генерализации процесса после проведенного лечения и требует применения системных подходов к терапии. Целесообразность хирургического лечения местнораспространенных форм РПЖ остается спорной, так как резко повышается вероятность нерадикального вмешательства и, как следствие, снижаются общая и безрецидивная выживаемость больных.
Основной проблемой лучевой терапии местнораспространенного РПЖ является достаточно высокий процент рецидивов или прогрессирования процесса. Общая 5-летняя выживаемость больных местнораспространенным РПЖ после лучевой терапии составляет 56-72%, 10-летняя – 32-42%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость – 32-60%, 10-летняя – 26-54%. У 5-26% больных локализованным РПЖ после радикальной простатэктомии (РПЭ) определяется метастатическое поражение тазовых лимфатических узлов (ЛУ) при плановом морфологическом исследовании. Безрецидивная 5-летняя выживаемость данного контингента больных не превышает 25-30% (2, 3, 4). С учетом данного факта проведены многочисленные исследования, которые показали преимущества комбинированного лечения данной группы пациентов. Ряд исследований продемонстрировал высокую эффективность комбинированного лечения больных РПЖ с использованием дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) в комбинации с гормональной терапией (ГТ) в адъювантном или неоадъювантном режиме (8-11), а также адъювантной ГТ после РПЭ у больных с наличием метастазов в ЛУ (12). В то же время неоадъювантная ГТ перед РПЭ не показала преимуществ в увеличении показателей выживаемости больных.
Основным методом терапии больных гормоночувствительным метастатическим РПЖ является ГТ. Впервые зависимость клеток опухоли предстательной железы от уровня тестостерона в сыворотке крови показал в своем исследовании C. Huggins с соавт. еще в 1941 году. В своих работах C. Huggins с соавт. доказали, что рост и развитие как нормальных, так и злокачественных клеток предстательной железы зависит от концентрации тестостерона сыворотки, а также продемонстрировал эффективность гормонального воздействия у больных РПЖ (5).
Основными методами ГТ являются билатеральная орхэктомия, монотерапия аналогами лютеинизирующего гормона релизинг-гормона (ЛГРГ), монотерапия антиандрогенами, комбинация аналогов ЛГРГ и антиандрогенов – максимальная (комбинированная) андрогенная блокада (МАБ) и терапия эстрогенами. Эстрогенотерапия в настоящее время практически не применяется в качестве терапии первой линии из-за выраженной кардиоваскулярной и печеночной токсичности эстрогенов (6). Наиболее распространенной в клинической практике в настоящее время является методика андрогендепривационной (кастрационной) ГТ, которая может быть реализована путем хирургической или медикаментозной (аналоги ЛГРГ) кастрации.
В настоящее время синтезировано 4 основных класса веществ, которые по химической структуре можно отнести к агонистам ЛГРГ: трипторелин (Диферелин), гозерелин, бусерелин и леупролид. Все представленные препараты схожи по своему химическому строению и однотипны по вызываемому эффекту действия. Данные препараты просты и удобны в применении, а многочисленные рандомизированные исследования показали их одинаковую эффективность при сравнении с билатеральной орхидэктомией и терапией эстрогенами (7).
Терапия агонистами ЛГРГ, как и любое другое гормональное воздействие, может вызывать ряд побочных эффектов, однако они обратимы и прекращаются при отмене препарата. К ним относятся симптомы, возникающие как следствие андрогенной депривации (приливы, снижение либидо и потенции, гинекомастия и пр.), наблюдающиеся как при выполнении хирургической кастрации, так и терапии эстрогенами. Тем не менее терапия агонистами ЛГРГ оправданна, а в некоторых случаях имеет ряд преимуществ при сравнении с другими видами гормонального воздействия.
ЛГРГ-агонисты вошли в клиническую практику с 1971 г., когда A. Schally с соавт. выделили и описали молекулярную структуру естественного ЛГРГ-гормона, продуцируемого гипоталамусом в организме человека, а позднее синтезировали его. После выявления структуры ЛГРГ были предприняты многочисленные попытки синтезировать сверхактивные аналоги естественного гормона для применения в малых дозах при лечении заболеваний, вызванных недостатком нативного гормона.
Открытие антигонадального действия агонистов ГнРГ привело к появлению новых возможностей для достижения медикаментозной кастрации у больных с андрогено- или эстрогенозависимыми злокачественными опухолями. Основным показанием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный РПЖ, однако многочисленные работы показали возможность применения ЛГРГ-агонистов и при лечении местнораспространенного процесса в комбинации с лучевым или хирургическим лечением (8-12). Применение аналогов ЛГРГ является альтернативой хирургической кастрации, кроме того, имеет ряд преимуществ, таких как обратимый характер гормонального воздействия и возможность проведения интермиттирующей ГТ, что позволяет существенно снизить выраженность побочных эффектов терапии (13).
Нативный ЛГРГ по химической структуре представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислотных оснований. В организме человека синтез ЛГРГ осуществляется в гипоталамусе в очень незначительных количествах. В ответ на ЛГРГ в гипофизе вырабатывается лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормоны (ФСГ), которые затем выделяются в кровь. При стимуляции ЛГ клеток Лейдига, локализующихся в яичках, синтезируется эндогенный тестостерон. Синтетические ЛГРГ по механизму действия подражают природному ЛГРГ и поэтому называются агонистами, или аналогами, ЛГРГ. Синтетические аналоги ЛГРГ схожи по химической структуре с естественным гормоном, однако искусственное замещение нескольких аминокислотных остатков в молекуле протеина позволило в несколько десятков раз увеличить активность синтетических ЛГРГ-агонистов. В нормальных условиях синтез гипоталамусом ЛГРГ осуществляется циклически. Постоянное воздействие на гипофиз синтетических аналогов ЛГРГ по принципу отрицательной обратной связи приводит к гипорегуляции и снижению экспрессии рецепторов ЛГРГ, что сопровождается снижением синтеза ЛГ и ФСГ, а впоследствии и тестостерона. При этом следует учитывать, что эффект от применения аналогов ЛГРГ развивается не сразу. В течение первых 2 недель с момента инъекции аналогов ЛГРГ происходит гиперпродукция тестостерона под воздействием больших количеств ЛГ, синтезируемого гипофизом в ответ на стимуляцию препаратом (эффект вспышки). Затем развивается феномен гипорегуляции и через 2-3 недели с момента инъекции концентрация эндогенного тестостерона снижается до кастрационных значений (14).
Одним из наиболее изученных ЛГРГ-агонистов является Диферелин (трипторелин). После первого назначения Диферелина очень большое количество рецепторов к ЛГРГ оказываются занятыми препаратом, что приводит к временному повышению уровня ЛГ в крови и, как следствие, повышенной выработке тестостерона в яичках (эффект вспышки). ЛГ достигает пиковых значений через 2 часа, уровень тестостерона достигает максимума к 7-му дню. После этого, в результате постоянного взаимодействия ЛГРГ с рецепторами, они постепенно исчезают с поверхности питуицитов, этот процесс называется даун-регуляция (гипорегуляция) рецепторов. Если даже синтезируются новые рецепторы, они сразу же связываются с Диферелином. Таким образом, ЛГРГ-агонисты (Диферелин) предотвращают появление новых рецепторов к ЛГРГ и вызывают постепенное снижение уровня ЛГ и тестостерона в крови. Уровень ЛГ начинает снижаться на вторые сутки после инъекции. Концентрация тестостерона снижается до кастрационного уровня к 21-28-му дню. Последующие инъекции Диферелина не вызывают подъем уровня ЛГ или тестостерона в крови. Восстановление исходных концентраций ЛГ и тестостерона происходит не ранее 50 дней после введения Диферелина-депо 3,75 мг (15).
Для лечения РПЖ ЛГРГ-агонисты применяются уже более 30 лет. Согласно рекомендациям Европейской Ассоциации Урологов (EAU), основанных на результатах анализа крупных рандомизированных исследований, основным показанием к назначению ЛГРГ-агонистов является генерализованный РПЖ, однако многие исследователи показали возможность применения ЛГРГ-агонистов (Диферелина) и при лечении местнораспространенного процесса в качестве нео- или адъювантной терапии (16-23). В настоящее время ЛГРГ-агонисты (Диферелин) применяются не только как самостоятельные средства гормонального воздействия, но и в комбинации с другими препаратами.
Диферелин хорошо зарекомендовал себя как средство гормонального воздействия при лечении больных метастатическим и местнораспространенным РПЖ. Данный препарат производится во флаконах в виде порошка для приготовления суспензии для внутримышечного введения. В одном флаконе содержится 3,75 мг трипторелина. Диферелин является пролонгированной депо-формой и вводится 1 раз в 4 недели, что предоставляет дополнительное удобство для больных.
В настоящее время проведен ряд исследований, показавших, что Диферелин является одним из наиболее надежных синтетических аналогов ЛГРГ, применяемых при лечении метастатического и местнораспространенного РПЖ. Ряд крупных исследований продемонстрировали равную эффективность аналога ЛГРГ трипторелина у больных РПЖ и хирургической кастрации (билатеральной орхидэктомии). Так, на основании результатов анализа многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного Botto H. и соавт. (24) и включившего 80 больных местнораспространенным или метастатическим РПЖ, показано, что показатели безрецидивной выживаемости существенно не отличаются в группах больных, получавших ГТ трипторелином и перенесших хирургическую кастрацию. Средняя продолжительность периода наблюдения по результатам проведенного анализа в группе больных, получавших ГТ трипторелином, и в группе орхидэктомии составила 38,8 ± 26 мес. и 36,3 ± 25 мес. соответственно. Медиана выживаемости без признаков прогрессирования в группе больных, получавших трипторелин, и в группе хирургической кастрации составила 37,5 ± 9 мес. и 33 ± 25 мес. соответственно (p > 0,05).
При сравнении Диферелина с другими ЛГРГ-агонистами получены сопоставимые результаты эффективности гормональной терапии. Так, в работе Kuhn J.M. с соавт. (25) оценена эффективность трипторелина и леупролида при терапии местнораспространенного и метастатического РПЖ. В исследование включено 67 больных, которые были рандомизированы на две группы – больные в I группе (n = 33) получали Диферелин в дозе 3,75 мг один раз в 28 дней внутримышечно, больные II группы (n = 34) – леупролид в дозе 3,75 мг раз в 28 дней подкожно. Концентрация ПСА и тестостерона сыворотки определяли за 24 часа до и 72 часа после инъекции препарата. Спустя два месяца от начала ГТ концентрация тестостерона менее 1 нмоль/л наблюдалась у 77% больных в группе терапии трипторелином и у 48% больных, получавших леупролид (p = 0,02). После второй и третьей инъекции препаратов скачка тестостерона и повышение концентрации ПСА отмечено не было ни в одной из групп. Таким образом, на основании полученных в данном исследовании результатов авторы считают, что Диферелин в дозе 3,75 мг является более эффективным при снижении тестостерона, чем леупролид 3,75 мг в течение первых трех месяцев от начала терапии, а эквивалентные дозировки Диферелина 3,75 мг и леупролида 3,75 мг не являются одинаково эффективными.
В другом рандомизированном исследовании (26) с участием 284 больных диссеминированным РПЖ сравнивали монотерапию трипторелином (3,75 мг) с терапией леупролидом (7,5 мг), вводимыми внутримышечно 1 раз в 28 дней. Частота снижения уровня тестостерона сыворотки крови до кастрационных значений (≤ 1,735 нмоль/л или ≤ 50 нг/дл) в двух группах была одинакова к 57-му дню (97,7% и 97,1% соответственно). Частота среднего (98,8% и 97,3% соответственно) и кумулятивного (96,2% и 91,2% соответственно) поддержания кастрационного уровня тестостерона между 29 и 253-м днями лечения была также равной между группами. Концентрация ЛГ, уровень ПСА сыворотки крови, интенсивность боли в костях и качество жизни в когортах не различались. Однако 9-месячная выживаемость пациентов, получавших трипторелин, была достоверно выше, чем в группе пациентов, которым назначали леупролид (97,0% и 90,5% соответственно; p = 0,033). Переносимость обоих препаратов была удовлетворительной.
В последнее время появились пролонгированные депо-формы трипторелина. Увеличение интервала между инъекциями предоставляет дополнительные удобства как для медицинского персонала, так и пациентов. Кроме того, сокращение частоты медицинских манипуляций может оказать позитивное влияние на психологическое состояние больного. В исследовании Teillac P. и соавт. (27) оценена безопасность и эффективность 3-месячной депо-формы Диферелина на протяжении 3 мес. терапии. В исследование включены больные местнораспространенным и метастатическим РПЖ, которых рандомизировали на две группы – 63 пациента получали ГТ 3-месячным депо Диферелина и 68 больных – 28-дневным депо препарата. Основной целью исследования явилась оценка частоты достижения кастрационного уровня тестостерона (≤ 1,735 нмоль/л или ≤ 50 нг/дл) в обеих группах больных. Результаты исследования показали, что частота достижения кастрационного уровня тестостерона составила 98% и 96% в группе пациентов, поучавших терапию 3-месячным и 28-дневным депо препарата соответственно. Медиана времени до достижения кастрационного уровня тестостерона составила 18,8 и 18,5 дней соответственно (p = 0,86). На 91-й день терапии средний уровень ПСА снизился на 91% и 91,7% от исходного в группах больных, получавших 3-месячную и 28-дневную формы депо Диферелина соответственно (p = 0,73). На основании полученных результатов авторы делают вывод о равноценной эффективности ГТ с применением 3-месячного и 28-дневного депо Диферелина.
Таким образом, Диферелин (трипторелин) является результативным и безопасным аналогом ЛГРГ, эффективность которого доказана рядом крупных клинических исследований. Полученные на сегодня данные свидетельствуют о его равной эффективности при сравнении с хирургической кастрацией для лечения больных местнораспространенным и метастатическим РПЖ.
При диссеминированном РПЖ Диферелин эффективен в монорежиме как первая и в ряде случаев вторая линия гормонотерапии, обеспечивающая результаты, сравнимые с таковыми при использовании других аналогов ЛГРГ, двухсторонней орхидэктомии, диэтилстильбэстрола и парентеральных форм эстрогенов.
У больных местнораспространенным РПЖ, перенесших РПЭ или лучевую терапию, Диферелин может быть рекомендован в качестве адъювантной ГТ как в монорежиме, так и в комбинации с другими гормональными препаратами. Медикаментозная кастрация Диферелином может назначаться для оценки гормональной чувствительности опухоли и выбора рациональной тактики лечения больного.
Диферелин является препаратом пролонгированного действия, удобен в использовании, обладает минимальными побочными эффектами и хорошо переносится больными.