эстрожель или дивигель что лучше при эко

Вся правда о гормонозаместительной терапии

Беру на себя смелость описать преимущества и страхи перед назначением гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Уверяю вас – будет интересно!

ГЗТ у женщин сложнее и многограннее, чем у мужчин. Если мужчине нужен для замещения только тестостерон, то женщине и эстрогены, и прогестерон, и тестостерон, а иногда и тироксин.

При ГЗТ используются меньшие дозы гормонов, чем в препаратах гормональной контрацепции. Препараты ГЗТ не обладают контрацептивными свойствами.

Все приведённые ниже материалы основаны на результатах крупномасштабного клинического исследования ГЗТ у женщин: Womens Health Initiative (WHI) и опубликованы в 2012 году в консенсусе по гормонозаместительноной терапии НИИ Акушерства и гинекологии им. В.И. Кулакова (Москва).

Итак, основные постулаты ГЗТ.

Противопоказания к ГЗТ:

Обследования перед назначением ЗГТ:

О препаратах, используемых в ГЗТ.

Этрогены накожные (гели):

Дивигель 0.5 и 1 гр 0.1%, Эстрожель

Комбинированные препараты Э/Г для циклической терапии: Фемостон 2/10, 1/10, Климинорм, Дивина, Трисеквенс

Комбинированные препараты Э/Г для непрерывного приёма: Фемостон 1/2.5 конти, Фемостон 1/5, Анжелик, Клмодиен, Индивина, Паузогест, Климара, Прогинова, Паузогест, Овестин

Тиболон

Гестагены: Дюфастон, Утрожестан

Андрогены: Андрогель, Омнадрен-250

К альтернативным методам лечения относятся

растительные препараты: фитоэстрогены и фитогормоны. Данные о долговременной безопасности и эффективности этой терапии не достаточны.

В некоторых случаях возможно единовременное сочетание гормональной ГЗТ и фитоэстрогенов. (например, при недостаточном купировании приливов одним видом ГЗТ).

Женщины, получающие ЗГT, должны не реже одного раза в год посещать врача. Первое посещение намечается через 3 месяца от начала ГЗТ. Необходимые обследования для мониторирования ГЗТ врач вам назначит, учитывая особенности вашего здоровья!

Важно! Обращение администрации сайта о вопросах в блоге:

Уважаемые читатели! Создавая этот блог, мы ставили себе цель дать людям информацию по эндокринным проблемам, методам диагностики и лечения. А также по сопутствующим вопросам: питанию, физической активности, образу жизни. Его основная функция – просветительская.

В рамках блога в ответах на вопросы мы не можем оказывать полноценные врачебные консультации, это связано и недостатком информации о пациенте и с затратами времени врача, для того чтобы изучить каждый случай. В блоге возможны только ответы общего плана. Но мы понимаем, что не везде есть возможность проконсультироваться с эндокринологом по месту жительства, иногда важно получить еще одно врачебное мнение. Для таких ситуаций, когда нужно более глубокое погружение, изучение медицинских документов, у нас в центре есть формат платных заочных консультаций по медицинской документации.

Как это сделать? В прейскуранте нашего центра есть заочная консультация по медицинской документации, стоимостью 1200 руб. Если эта сумма вас устраивает, вы можете прислать на адрес patient@mc21.ru сканы медицинских документов, видеозапись, подробное описание, все то, что сочтете нужным по своей проблеме и вопросы, на которые хотите получить ответы. Врач посмотрит, можно ли по представленной информации дать полноценное заключение и рекомендации. Если да, вышлем реквизиты, вы оплатите, врач пришлет заключение. Если по предоставленным документам нельзя дать ответ, который можно было бы рассматривать как консультацию врача, мы пришлем письмо о том, что в данном случае заочные рекомендации или выводы невозможны, и оплату брать, естественно, не будем.

С уважением, администрация Медицинского центра «XXI век»

Источник

Поддержка эндометрия в программе ЭКО

Все, что вам необходимо знать о поддержке эндометрия в ходе протокола ЭКО, мы обязательно расскажем во время лечения, а также дадим почитать специальную памятку для пациентов. В этой же статье представлена более подробная информация для «отличников» или просто для «продвинутых пользователей» ЭКО. Посвящена данная статья последним научным достижениями в области медицины и их внедрению в практику ЭКО в Клинике Нуриевых.

Вопрос 1. Какие препараты применять для поддержки в программе ЭКО

Желтое тело женщины вырабатывает два гормона: эстрадиол и прогестерон. На самом деле таких гормонов больше, но для простоты мы разберем только эти два.

Основной гормон – прогестерон. Исторически так сложилось, что прогестерон использовался в инъекциях, и кололся внутримышечно в «мягкое место» от 3 до 6 раз в сутки. Кто имел опыт «масляных уколов», тот хорошо представляет себе, что происходит с «пятой точкой» через пару недель лечения! Поэтому, когда французская фирма Besins Healthcare предложила прогестерон в виде свечей для влагалища, случался реальный рывок в улучшении качества жизни женщины, не меньший, чем изобретение прокладок или стиральной машины. Женщины, правда, не сразу оценили его по достоинству, да и врачей пришлось убеждать, что вагинальная форма не менее эффективна, чем инъекционная. Но факт остается фактом: 600 мг микронизированного прогестерона («Утрожестан») эквивалентны 6 инъекциям масляного раствора в день.

Несколько позже на рынок был выведен «Крайнон» – гель в свечах для вагинального употребления. Одна свеча «Крайнона» эквивалентна 800 мг «Утрожестана». Затем появился синтетический препарат «Дюфастон», который предлагается как в свечах, так и в таблетках. В Клинике Нуриевых применяют все три препарата.

Второй необходимый гормон – эстрадиол. Существует в двух формах: таблетки («Прогинова», «Эстрофем») и гель для накожного применения («Дивигель», «Эстрожель»).

Эстрадиол, будучи введенным в организм женщины в достаточной дозе (2-3 таблетки в сутки), в сочетании с прогестероном может удерживать эндометрий в стабильном состоянии достаточно долгий срок. Это приводит к ложному ощущению, что большие дозы двух препаратов – эстрогена и прогестерона – могут предотвратить выкидыш или улучшить исходы ЭКО. К сожалению, никакие высокие дозы препаратов не могут сделать из плохого эмбриона хороший (а наоборот, могут!). Поэтому существуют стандартные дозы стандартных гормонов для женщин вида homo sapiens. Вот эти дозы: прогестерон 600 мг в сутки, эстрадиол по 2мг (таблетка) дважды в день. Все остальное избыточно.

«Как же так?» – спрашивает меня каждая вторая пациентка. «Можно я увеличу дозу, для меня это важно, пусть мои шансы забеременеть будут выше! Кашу маслом не испортишь!». Испортишь. Избыточные дозы гормонов (обоих) в опытах на животных показывали тератогенное действие на плод. На женщинах таких испытаний не проводилось.

Препараты поддержки прогестерона со временем приводят к репродуктивным расстройствам у детей, а также с появлением гипоспадии, которая характеризуется неправильным расположением отверстия мочеиспускательного канала. Тяжела форма гипоспадии – крайне неприятное заболевание, которое требует хирургического вмешательства.

Безопасность эстрадиола для здоровья будущего ребенка неясна. Синтетические эстрогены (небезызвестный ДЭС, диэтилстилбестрол) показали тератогенное влияние на ребенка женского пола и были запрещены к применению во время беременности. Современные препараты эстрадиола в принципе отличаются по строению от ДЭС, и «не должны иметь» тератогенного эффекта. Не должны. Не ДОЛЖНЫ. Не должны или не имеют? В точности это никем не доказано. Поэтому препараты эстрадиола после переноса эмбрионов лучше без нужды и назначения врача не употреблять.

Поэтому любые отклонения от стандарта не приветствуются. Передозировка, как и недостаток, нежелательны, поскольку отклоняют нас от оптимума, от дозы, рекомендованной для нашего вида. Так что мы, как правило, назначаем стандартные дозы в стандартных ситуациях, то есть действуем по шаблону. Настолько стандартно, что инструктаж о применении препаратов этой группы входит в обязанности медсестры, а не врача. Врачу есть, где применить свои творческие способности. Где угодно, но не в рутинной работе по поддержке эндометрия.

Вопрос 2. Когда начинать и когда заканчивать поддержку?

Когда начинать. Наука говорит, что мы получаем максимальные результаты, если начинаем поддержку эндометрия в день пункции фолликулов, или на следующий день, или через день, или на третьи сутки. Если раньше или позже – результаты будут хуже. Чем раньше или чем позже, тем хуже.

Когда заканчивать? Это более сложный вопрос. Когда я пришел в ЭКО, типичное время поддержки было до 12 недель беременности. Затем планку опустили до семи недель. Потом до 6 недель.

Сегодня считается, что отмена всех препаратов поддержки в день, когда ХГЧ (хорионический гонадотропин человека, гормон беременности) положительный, не приводит к прерыванию беременности. То есть, беременность либо есть, либо ее нет. И если ХГЧ положительный (более 100 МЕ/л), то препараты можно смело отменять.

Итак, поддержку начинаем на третьи сутки после пункции, заканчиваем в день ХГЧ теста. Отклонения от этих правил не приветствуются, поскольку частота прогрессирующих беременностей от этого не увеличивается. Зато увеличивается цена протокола и побочные эффекты препаратов. Какие эффекты?

Очевидные эффекты это: вздутие кишечника, запоры, одутловатость тканей из-за задержки жидкости, сонливость и заторможенность реакций.

И неочевидные эффекты: обреченная беременность все равно прервется, но на более позднем сроке, нанеся существенный ущерб здоровью женщины. Свыше 80% прервавшихся беременностей имели грубые нарушения хромосомного набора эмбриона. То есть сохранять их было нельзя.

Поэтому поддержку можно отменять раньше, чем это было принято. Более того, поддержку НУЖНО отменять как можно раньше.

Вопрос 3. Что делать, если начались кровянистые мажущие выделения?

Ничего. Наиболее часто кровомазание начинается примерно за 4 дня до ХГЧ-теста. Происходит это потому, что свое, родное желтое тело исчерпало ресурс и стало меньше вырабатывать прогестерон и эстрадиол. Если эмбрион имплантировался и стал вырабатывать ХГЧ, то он стимулирует желтое тело и не позволяет ему расслабиться

Кровянистые выделения до ХГЧ-теста – первый признак отсутствия имплантации, а значит и беременности.

Конечно, психологически очень трудно смириться с тем, что протокол ЭКО закончился неудачей. Слишком много усилий было положено. Конечно, вмешательство большими дозами препаратов (эстрогенами, например) может приостановить начавшееся кровотечение. Но не сохранить беременность! Потому что нежизнеспособный эмбрион вызывает кровотечение, а не наоборот.

Нужно ли звонить врачу если начало кровить? Конечно. И можно, и нужно. На этот случай, как правило, врач дает свой мобильный номер в начале лечения. Однако мы столкнулись с проблемой: врач имеет в день свыше 100 (!) входящих звонков на мобильный. Большинство из них происходит в часы приема других пациентов или в операционное время. Прибавим сюда сон врача и немного личной жизни – дозвониться бывает непросто. Как компромиссный вариант нами был введен телефон для экстренной связи, выдаваемый во время процедур в Чистой зоне, на котором всегда дежурит медсестра. Она или соединит с врачом, или заменит «родного» доктора на «чужого», но все равно компетентного, если свой врач вдруг не может ответить на звонок. Хотя мы стараемся в беде «своих» не бросать. Особенно после ЭКО. Особенно при кровотечении.

Вопрос 4. Какие гормоны нужно мониторить?

Никакие. Потому что норм не существует. Никакие уровни гормонов не являются поводом изменить текущие дозы. Почему?

Потому что препараты прогестерона, внедренные вагинально, создают высокие концентрации именно в матке и эндометрии. А там уровень гормонов измерить затруднительно.

Если концентрация прогестерона в матке значительно выше, чем в периферической крови, то зачем измерять именно прогестерон именно в крови? Исследование уровня прогестерона в крови – бесполезный перевод денег, поскольку на основании уровня прогестерона в крови нельзя сделать никакие выводы, никакие прогнозы, и уж тем более, нельзя корректировать назначения.

По прогестерону всё.

Эстрадиол. Этот гормон даже в небольших дозах может удерживать эндометрий. Чувствительность тканей женщин к этому гормону бывает разной. Поэтому норма эстрадиола очень размыта и вариабельна. Как и с прогестероном, лабораторно определенный уровень эстрадиола не является обоснованием для корректировки дозы.

Так зачем же измеряют эстрадиол до и после переноса эмбрионов? Это делается для определения риска развития синдрома гиперстимуляции яичников. Но это совсем другая история. И тема для другой статьи.

Вопрос 5. Что еще улучшает исходы? «Аспирин», «Клексан», «Фраксипарин», витамин Е, пиявки? Что-нибудь еще?

Ничего. Ни один из зарегистрированных в мире препаратов не показал сколь-либо значимого эффекта в увеличении частоты наступления беременности. Сказки про «густую кровь» придуманы фармкомпаниями, выпускающими «препараты против густой крови». Эти заблуждения, равно как и истории про чудесное спасение ЭКОшной беременности поддерживаются искусственно, ибо «если звезды зажигают – значит это кому-нибудь нужно».

От себя замечу, что врач-репродуктолог испытывает легкую обиду, когда слышит, что какая-либо женщина, в порядке самолечения применившая сильнодействующие лекарства во время протокола ЭКО и получившая беременность, славит этот препарат, посоветовавшую его соседку и Провидение. Легкую обиду, потому что женщина беременеет от того и только от того, что ей были перенесены эмбрионы и была проделана гигантская подготовительная работа перед этим.

Вопрос 6. Половая жизнь, постельный режим, стационар, диета.

Половая жизнь не увеличивает и не уменьшает результативность ЭКО. Живите на здоровье! При этом надо помнить следующее.

• презервативы весьма токсичны, поскольку содержат спермициды – вещества, убивающие все живое. Не используйте их во время программы ЭКО.

• кисты яичника, образующиеся во время стимуляции/пункции могут быть механически травмированы, вызвав, как минимум, боль, а то и кровотечение. Будьте осторожны! Если, конечно, сможете.

Постельный режим не улучшает исходов. Будьте активными. Только избегайте спортивных нагрузок. ЭКО для степ-аэробики или дзюдо – не лучшее время (помним про кисты яичника).

Стационарное лечение, вопреки общепринятому мнению, не улучшает, а наоборот ухудшает исходы. Это статистически доказано на большой выборке, но в точности объяснить почему это так – не может никто. Я тоже поостерегусь высказывать свои версии. Но я очень не люблю госпитализировать женщин для сохранения беременности на ранних сроках, потому что теряю контроль за назначениями. Впрочем, ложиться или не ложиться в больницу – это ваш выбор.

Вопрос 7 (который мне никогда не задают). Все ли препараты, назначаемые в качестве поддержки, безопасны для меня и моего малыша?

В первом триместре лучше обходиться без препаратов вообще. Основываясь на многолетней практике, могу сказать, что токсическое влияние в этот период может иметь любой препарат. В точности прогнозировать, что именно приведет к негативному исходу сложно, поскольку контролируемые клинические исследования на беременных невозможны и запрещены по этическим соображениям.

Никто не будет давать женщине лекарство, чтобы проверить: есть ли риск для ребенка или нет. У нас нет контролируемых исследований, а есть только сообщения о возможных побочных эффектах. Сообщения не точны, потому что побочные эффекты могут быть нечастыми и отсроченными по времени. Препарат может повлиять на здоровье ребенка, но вы об этом узнаете через 18 лет, если он сдаст сперму на анализ, или через 30 лет, когда он столкнется с бесплодием.

Единственный выход из этой ситуации: принимать только те препараты, которые назначил вам врач. И никакой самодеятельности! Мы в Клинике Нуриевых относимся к женщинам настолько бережно, что под подозрением у нас любой лишний препарат. Какие же это препараты?

Фолиевая кислота. Препарат, прием которого ассоциируется с успешной беременностью, при передозировке содержит существенные риски для ребенка. Прием фолиевой кислоты в распространенной дозировке 5 миллиграмм в сутки и выше может привести к развитию аутизма. С другой стороны, дефицит фолиевой кислоты способен вызвать дефект развития нервной трубки у плода. Поэтому Всемирная организация здравоохранения рекомендует дозировку 400 микрограмм, что равно 0,4 миллиграмма. Российские препараты в этой дозировке практически отсутствуют. Альтернативой могут быть препараты, содержащие 1 миллиграмм, но их нельзя принимать по 5 таблеток в сутки. В Клинике Нуриевых мы предлагаем дозировку от 0,4 до 1 миллиграмма. Но это всего 1 таблетка в сутки! Принимая эту дозировку, важно помнить, что поливитаминные комплексы тоже содержат фолиевую кислоту. А значит принимая их без согласования с врачом, мы опять рискуем получить передозировку.

Аспирин и парацетамол. Это нестероидные противовоспалительные препараты, которые увеличивают риск прерывания беременности в первом триместре. В их отношении тоже важно помнить о дозировке. Одно дело, если вы выпили 1 таблетку аспирина, и совсем другое дело – если 20. Почему женщины нередко превышают допустимую дозировку? Главным образом потому, что считают эти препараты безвредными, а в любой боли видят угрозу беременности. Например, возникает тянущая боль внизу живота. Это растет эндометрий, а матка увеличивается медленнее и не успевает за эндометрием. Процесс абсолютно естественный, но женщина принимает аспирин, думая, что обеспечивает безопасность своей беременности. Эффект полностью противоположный.

Что еще небезопасно, но практикуется многими женщинами? Небезопасно продлевать поддержку после ХГЧ, как это делают беременные втайне от врачей и в надежде, что пролонгирование приема препаратов приведет к сохранению беременности. Это очень опасно. Слабые и болезненные эмбрионы с генетическими отклонениями от этой поддержки не станут развиваться. Будет замершая беременность, которая прервется позже, нанеся больший ущерб организму женщины. Одно дело выкидыш на сроке 6-7 недель, и совсем другое – на сроке 8-9 недель, когда уже нельзя обойтись без хирургического вмешательства.

Вопрос 8. Как поддержка зависит от вида протокола ЭКО?

Очень сильно зависит. Все вышесказанное про эстрадиол и прогестерон было сказано про стандартный длинный протокол. Длинный протокол (так исторически сложилось), был первым надежным протоколом лечения с хорошими результатами. В длинном протоколе больше всего подавлялись родные гормоны, и поэтому требовалась хорошая (большая!) поддержка эндометрия.

В настоящий момент чаще всего применяют короткий протокол (мы его называем «Протокол с антагонистами»). Для протокола с антагонистами применение эстрогенов в поддержке не является обязательным. Совсем даже наоборот: женщины, принимавшие и не принимавшие эстрогены, имели одинаковые шансы забеременеть и выносить беременность. Это одна из веских причин, почему длинный протокол интенсивно вытесняется из клинической практики протоколом с антагонистами.

Вопрос 9. В каких случаях применяются препараты ХГЧ?

Чуть не забыл. Хорионический гонадотропин человека, («Прегнил», «Овитрель») стимулирует желтые тела яичников, и поэтому используется для стимуляции эндометрия. Однако, вероятность получения синдрома гиперстимуляции с ним на порядок больше, а прирост беременностей незначителен. Поэтому, мы применяем эти препараты, если в яичниках выросло во время стимуляции не более, чем пять фолликулов (на оба яичника).

Вопрос 10. Что еще мне надо знать?

Это очень хороший вопрос, задавайте его врачам почаще! Качество препаратов, применяемых для поддержки, подвергается тщательному статистическому анализу сотрудниками Отделения ВРТ Клиники Нуриевых. Если серия препаратов некачественная (к сожалению, такое встречается), то эти препараты изымаются из обращения в кратчайшие сроки. Поэтому лекарство, которое мы вам выдаем, практически всегда работает без сбоев. Пока вы его не вынесли за пределы клиники. Если инъекционные препараты мы контролируем на всех этапах, вплоть до укола, то с препаратами для поддержки все обстоит наоборот. Большую часть времени его используете и контролируете вы. Комнатная температура летом нередко превышает 25 градусов, что критично для «Крайнона», «Утрожестана» и «Прогиновы». Не забывайте об этом. Может быть, многочисленные мифы о слабой поддержке появились не в последнюю очередь благодаря тому, что у нас летом жарко, а зимой холодно?

Очень часто в медицине применяется подход избыточности назначений.

– Побочные эффекты? – Потерпим!

Если бы дело было только в этих вопросах, наверное, не стоило уделять столько времени этой теме. Однако, избыточное внимание поддержке эндометрия заслоняет истинную проблему ЭКО: в большинстве неудач виновата не плохая подготовка эндометрия и его поддержка, а качество эмбриона

Задайте следующие вопросы врачу в день переноса эмбрионов:

– какой удельный вес хороших эмбрионов у меня был в текущем протоколе?

– соответствовало ли развитие моих эмбрионов оптимуму для моей возрастной группы?

– можно ли было провести стимуляцию лучше?

– что можно было бы сделать, чтобы увеличить количество качественных эмбрионов на следующий протокол, если в этом забеременеть не получится?

Вот, пожалуй, и все по этой теме. До встречи на переносах!

Пожалуйста, не вздумайте бесконтрольно принимать гормональные лекарства. Данная статья была написана не для самолечения, а для самообразования.

Источник

Эстрожель или дивигель что лучше при эко

Клиника ГЕНЕЗИС, Санкт-Петербург

ООО «Генезис», 191015, Санкт-Петербург, Россия

Опыт применения препарата Эстрожель в программах ВРТ

Журнал: Проблемы репродукции. 2018;24(5): 58-62

Волкова Ю. В., Боярский К. Ю., Семененко А. Е. Опыт применения препарата Эстрожель в программах ВРТ. Проблемы репродукции. 2018;24(5):58-62.
Volkova Iu V, Boiarskiĭ K Iu, Semenenko A E. Estrogel supplemontation in ART program. Russian Journal of Human Reproduction. 2018;24(5):58-62.
https://doi.org/10.17116/repro20182405158

Препараты эстрадиола широко применяют в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Поддержку лютеиновой фазы, назначение заместительной гормональной терапии в циклах c переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов, программы с использованием донорского материала и программы суррогатного материнства невозможно представить без назначения препаратов эстрадиола. Несомненно, что контролируемая овариальная стимуляция может оказывать повреждающее действие на активность желтого тела, поэтому необходимо дополнительно назначать препараты прогестерона и эстрадиола, которые восполняют его функцию. Нами проанализированы систематические обзоры, опубликованные в течение последних 5 лет и посвященные применению эстрадиола в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Рассмотрены биологические эффекты и особенности метаболизма препаратов эстрадиола в зависимости от способа введения. Имеющиеся в литературе данные указывают на преимущество трансдермального пути введения препаратов эстрадиола. На клиническом примере продемонстрирована эффективность трансдермальной формы препарата эстрадиола Эстрожель у пациентки с «тонким» эндометрием в протоколе контролируемой овариальной стимуляции с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Клиника ГЕНЕЗИС, Санкт-Петербург

ООО «Генезис», 191015, Санкт-Петербург, Россия

Современные методы вспомогательной репродукции — экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) и перенос эмбрионов — широко вошли в медицинскую практику. Они зарекомендовали себя как эффективные методы лечения бесплодия, связанного с трубно-перитонеальным и мужским факторами, с эндометриозом, синдромом поликистозных яичников, а также бесплодия неясного генеза. Широко применяются программы с использованием донорского материала (ооциты, эмбрионы) и программы суррогатного материнства. В основе данных методов — получение достаточного количества ооцитов и эмбрионов, определяющих результативность программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), подготовка эндометрия к прегравидарной трансформации и имплантации эмбриона, последующее лечение для поддерживания беременности раннего срока. Последние этапы невозможно представить себе без применения препаратов эстрадиола [1].

Показания к назначению эстрогенов в циклах ВРТ можно определить как абсолютные, индивидуальные и подлежащие дальнейшим исследованиям. К абсолютным показаниям относятся программы с использованием ооцитов/эмбрионов донора, программы суррогатного материнства, перенос криоконсервированных/размороженных эмбрионов.

К индивидуальным показаниям можно отнести недостаточный рост и трансформацию эндометрия в процессе стимуляции яичников в программах ВРТ, недостаточную толщину эндометрия в посттрансферном периоде, старший репродуктивный возраст [2, 3]. Дальнейшие исследования необходимы в отношении показаний к назначению «эстрогенового прайминга» с целью повысить ответ яичников на последующую стимуляцию.

Эстрогены — общее собирательное название подкласса стероидных гормонов, производимых в основном фолликулярным аппаратом яичников у женщин. В небольших количествах эстрогены производятся также яичками у мужчин и корой надпочечников у представителей обоих полов. Из различных биологических жидкостей человека выделено более 30 видов эстрогенов. Основными из них считаются следующие: эстрон (Е1), 17-β-эстрадиол (Е2) и эстриол (Е3). Эстрадиол и некоторое количество эстрона синтезируются в яичниках непосредственно из андрогенов при участии ферментов ароматаз. Эстрон и эстриол образуются преимущественно в печени из эстрадиола, а также в других тканях из андрогенов, главным образом из андростендиона.

С помощью транспортной системы крови — альбумина и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), эстрогены доставляются к органам-мишеням, проникают через клеточные мембраны в цитоплазму, где связываются с рецепторами эстрогенов. Образующийся рецепторный комплекс переходит в ядро клетки и активирует геном, что приводит к синтезу специфичных белков, в том числе рецепторов. Эстрогены циркулируют в крови и выводятся из организма главным образом в виде аддуктов с глюкуроновой и серной кислотами [4, 5].

Эстрогены и их синтетические аналоги можно классифицировать следующим образом:

1) природные стероиды (эстрадиол, эстрон, эстриол);

2) эфиры и конъюгаты природных эстрогенов (17β-эстрадиол, эстрадиола гемигидрат, эстрадиола валерат, эстропипат, полиэстрадиола фосфат, конъюгированный эстроген, эстрадиола бензоат, эстрадиола дипропионат);

3) синтетические стероиды (этинилэстрадиол, местранол, квинэстрол);

4) синтетические вещества нестероидной структуры (диэтилстилбестрол, диенэстрол, бензэстрол, гексэстрол, метэстрол, металенестрил, хлоротрианизен) [1].

Официально зарегистрированы для применения в клинической практике на территории РФ следующие виды эстрогенов:

1) этинилэстрадиол представлен в качестве эстрогенового компонента многих комбинированных оральных контрацептивов (КОК);

2) эстриол (применяется у женщин в постменопаузе для локального лечения вульво-вагинальной атрофии);

3) эстрадиол, 17β-эстрадиол, эстрадиола гемигидрат и эстрадиола валерат — наиболее приближены к натуральным эстрогенам, применяются для гормонотерапии в период менопаузы в качестве монотерапии или в сочетании с гестагенами, для подготовки к беременности, в том числе в программах ВРТ, а также в составе некоторых КОК.

Наиболее привычным и часто используемым методом является прием препарата перорально. Эффект в таком случае развивается через 20—40 мин в зависимости от содержимого желудка, липофильности лекарства, характера растворителя, но такой способ применения эстрогенов связан с рядом проблем. Как показывают исследования [6], многие нежелательные реакции обусловлены эффектом первичного прохождения эстрадиола через печень (первичный печеночный метаболизм), поскольку концентрация эстрадиола в портальной вене в 3—4 раза выше, чем в циркулирующей крови после приема эстрогена внутрь. Биодоступность форм эстрадиола для перорального приема в среднем составляет 3%. Для того, чтобы получить желаемый эффект, приходится идти по пути увеличения дозы лекарственного препарата, что и делается на практике [7]. Однако это повышает вероятность риска развития нежелательных побочных эффектов. В частности, при пероральном приеме препаратов эстрадиола в ответ на его метаболизм в печени могут усиливаться белковые и липидные обменные процессы, может возрастать синтез биологически активных веществ (факторы свертывания, ангиотензиногены, ГСПГ, а также глобулина, связывающего тироксин). В данном случае плазменные концентрации эстрадиола (пиковые и субтерапевтические) имеют значительную вариабельность, что осложняет предсказуемость клинического ответа [6]. Более физиологичным способом введения эстрогенов является трансдермальный путь, при котором активное вещество попадает непосредственно в большой круг кровообращения в течение суток постепенно, без выраженных пиков (см. рисунок). Сравнение эффективности различных способов введения препаратов эстрогена [6, адаптировано].

Программы донации ооцитов сопряжены с процессом синхронизации циклов донора и реципиента при условии «свежих» ооцитов/эмбрионов и последующего назначения гормональной поддержки на этапе подготовки эндометрия к переносу эмбриона в полость матки и далее для поддержания ранних сроков беременности до полноценного включения плаценты как гормонпродуцирующего органа. Следует отметить, что альтернативы назначению препаратов эстрадиола и прогестерона нет, так как указанные программы проводят женщинам с удаленными или нефункционирующими яичниками [2].

Применение эстрадиола является обязательным при подготовке эндометрия и активации его рецептивности в циклах переноса размороженных эмбрионов. Назначение эстрадиола 4—8 мг/сут перорально воспроизводит его сывороточный уровень и оказывает периферический эффект аналогично тому, как это происходит в естественном менструальном цикле. Однако печень при этом подвергается воздействию значительно большего количества эстрадиола, что у некоторых пациентов может привести к нежелательным последствиям. Особенно это касается женщин с высоким риском развития тромбозов вен. В таких случаях для достижения необходимой эстрогенной насыщенности назначение эстрадиола лучше проводить путем комбинирования форм для трансдермального введения (с использованием максимально возможной дозы) и для перорального введения; в итоге доза перорального эстрадиола может быть значительно снижена [7, 8].

Интенсивность печеночного метаболизма при пероральном применении эстрадиола зависит также от приема дополнительных препаратов. У женщин, получающих психотропные препараты, наблюдается резистентность к препаратам эстрадиола, принимаемым перорально; в таких случаях следует прибегнуть к формам для трансдермального применения. Чаще всего при трансдермальном применении препарата достаточно выбрать дозу эстрадиола, которая обычно продуцируется яичниками для достижения периферического эффекта (0,2 мг/сут). При трансдермальном введении эстрадиола (Е₂) уровень эстрона (Е₁) остается в физиологическом соотношении Е₂/Е₁ >1; при приеме внутрь уровень эстрона в 10 раз выше. Эстрон является слабым эстрогеном с низким сродством для рецепторов эндометрия. Пока еще нет достаточных данных о влиянии повышенного уровня эстрона на организм [8, 9].

В 2017 г. T. Ghobara и соавт. [10] проанализировали результаты 18 рандомизированных контролируемых исследований, включивших 3815 женщин, которым производили перенос размороженных эмбрионов в разных режимах: в естественном цикле с применением триггера хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и без него, на фоне заместительной гормональной терапии с десенситизацией гипофиза препаратами агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и без них. Авторы установили, что статистически достоверных различий в эффективности между различными протоколами подготовки к переносу размороженных эмбрионов нет. Подготовка эндометрия в циклах с гормональной поддержкой зачастую является протоколом выбора не только у пациенток с ановуляторным менструальным циклом. Сегодня большинство центров применяют препараты эстрадиола и прогестерона в циклах криопереносов, так как это минимизирует посещения клиники пациентами и позволяет планировать дату переноса эмбриона.

Поддержка лютеиновой фазы в программах ВРТ

Контролируемая овариальная стимуляция в программах ВРТ позволяет получить достаточное количество ооцитов и эмбрионов, что обеспечивает высокую частоту наступления беременности, но также оказывает повреждающее действие на аденогипофиз, влияя на механизм высвобождения лютеинизирующего гормона (ЛГ). Как известно, после овуляции, индуцированной спонтанным пиком ЛГ или введением триггера (ХГЧ, 5000—10 000 МЕ), лютеинизированные клетки гранулезы начинают продуцировать как эстрадиол, так и прогестерон. Активность желтого тела поддерживается пульсирующей выработкой ЛГ. К факторам, повреждающим этот механизм в программах ВРТ, относятся аналоги ГнРГ (антагонисты, агонисты); супрафизиологический уровень эстрадиола при контролируемой овариальной стимуляции (КОС); замещение эндогенного пика ЛГ введением триггера (ХГЧ, агонистов ГнРГ) [8, 11, 12].

В проспективном рандомизированном исследовании, выполненном корейскими учеными [13], сравнивали исходы циклов с применением антагонистов ГнРГ при поддержке лютеиновой фазы только вагинальным прогестероном и при комбинации вагинального прогестерона и перорального эстрадиола в дозе 4 мг. Установлено, что у пациенток, получавших комбинацию прогестерона и эстрадиола, частота имплантации была выше, а частота кровотечения во II фазу — достоверно ниже.

В рандомизированном исследовании E. Yanushpolsky и соавт. [14] продемонстрировано снижение частоты кровотечений в лютеиновой фазе циклов ВРТ при дополнительном назначении препаратов эстрадиола.

В 2015 г. M. van der Linden и соавт. [15] проанализировали результаты 94 рандомизированных контролируемых исследований (с участием 26 198 женщин), в которых использованы различные режимы поддержки лютеиновой фазы. Авторы отмечают повышение частоты наступления беременности и родов у пациенток, принимающих микронизированный прогестерон в сочетании с комбинацией трансдермального и перорального введения эстрадиола, либо только в сочетании с трансдермальным. При комбинировании только перорального приема эстрадиола с гестагенами не отмечено увеличение частоты наступления беременности и родов. Таким образом, назначение трансдермальных форм введения эстрадиола в поддержке посттрансферного периода у пациентов в программах ВРТ повышает вероятность наступления беременности и родов живым плодом.

«Тонкий» эндометрий — одна из нерешенных проблем в программах ЭКО

Результаты большинства исследований [7] указывают на то, что частота наступления беременности существенно снижается при толщине эндометрия менее 7 мм в день переноса эмбрионов. Возможно, при такой толщине эндометрия бластоциста в процессе имплантации близко соприкасается со спиральными артериями и находится в области высокой концентрации кислорода. В литературе [14] описаны исследования влияния дополнительного назначения эстрадиола с 7-го дня менструального цикла на исход программ ЭКО, в ходе которых обнаружили повышение частоты беременности и частоты имплантации у женщин, получавших эстрадиол по сравнению с женщинами, которым подобное лечение не проводили.

Также одной из областей применения препаратов эстрадиола является назначение эстрогенового «прайминга» с целью снижения уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Исследования показали, что назначение препаратов эстрадиола в лютеиновую фазу цикла, предшествующего циклу КОС, приводит к гомогенности антральных фолликулов и к тому, что на 3-й день они имеют меньшие размеры.

На сегодняшний день опубликован метаанализ 8 исследований, из которых лишь одно является рандомизированным, что означает необходимость дальнейшего анализа и накопления данных [16, 17].

Клинический пример

Пациентка П., 33 лет обратилась по поводу бесплодия в браке. Из анамнеза: возраст начала первой менструации — 13 лет, цикл регулярный. Половая жизнь с 18 лет. Барьерный метод контрацепции. Соматически здорова. В браке состоит 6 лет, из которых в течение последних 2 лет методы контрацепции не использовала. Беременности не было.

Объективно: индекс массы тела — 18,13 кг/м 2 ; оволосение по женскому типу; молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет. Данные обследования: ЛГ — 3,4 МЕ/л, ФСГ — 5 МЕ/л, антимюллеров гормон — 2,3 нг/мл. На первичном приеме при ультразвуковом исследовании (УЗИ) обнаружен гидросальпинкс с двух сторон. Рекомендована лапароскопия. При обследовании супруга выявлена тератозооспермия (3% нормальных форм сперматозоидов в спермограмме по Крюгеру).

После проведенной лапароскопии, удаления гидросальпинкса с двух сторон пациентке проведен цикл КОС в протоколе с антагонистами ГнРГ. Протокол и стартовая доза выбраны с учетом данных гормонального обследования, количества антральных фолликулов, возраста и статуса пациентки. С 7-го дня стимуляции, учитывая данные УЗИ, идентифицирован дефицит эстрогенов (толщина эндометрия 5 мм, средний диаметр фолликулов составил 14—15 мм), назначен трансдермальный гель Эстрожель в дозе 3 мг/сут. В день введения триггера (рекомбинантный ХГЧ) толщина эндометрия составила 8 мм. Ответ на стимуляцию был адекватным, получено 10 ооцитов, из которых 8 было М2. При оплодотворении методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида получено 8 эмбрионов. На 5-е сутки пациентке перенесена 1 бластоциста отличного качества. Толщина эндометрия в день переноса составила 10 мм. Криоконсервированы 3 бластоцисты. Поддержка посттрансферного периода — микронизированный прогестерон вагинально 400 мг, эстрадиол 3 мг в трансдермальной форме введения (Эстрожель), фолиевая кислота 2 мг, агонисты ГнРГ 0,1 мг двукратно после эмбриотрансфера. Беременность наступила. Данный клинический пример демонстрирует эффективность назначения препарата Эстрожель в комбинации с микронизированным прогестероном в циклах КОС с применением антагонистов ГнРГ.

Заключение

Препараты эстрадиола широко применяют в программах вспомогательных репродуктивных технологий для поддержки лютеиновой фазы, на фоне заместительной гормональной терапии в циклах c переносом криоконсервированных/размороженных эмбрионов, а также в программах суррогатного материнства и других. Анализ данных литературы о биологических эффектах и особенностях метаболизма препаратов эстрадиола в зависимости от способа введения показал преимущество трансдермального пути. На клиническом примере продемонстрирована эффективность трансдермальной формы препарата эстрадиола Эстрожель у пациентки с «тонким» эндометрием в протоколе контролируемой овариальной стимуляции с применением антагонистов ГнРГ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник