эзетрол или розувастатин что лучше
Новая эра в гиполипидемической терапии коморбидного пациента. Российский национальный конгресс кардиологов – 2019. Сателлитный симпозиум компании «Рекордати»
Целевые уровни холестерина низкой плотности для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
Главный научный сотрудник отдела проблем атеросклероза ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Минздрава России, д.м.н., профессор Игорь Владимирович СЕРГИЕНКО рассказал о тактике ведения пациентов исходя из современных алгоритмов, представленных в последних европейских рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемии, сахарного диабета (СД), хронического коронарного синдрома и др.
К факторам, модифицирующим сердечно-сосудистый риск, относятся:
Скрининг факторов риска с оценкой липидного профиля следует проводить мужчинам старше 40 лет и женщинам старше 50 лет. Оценка риска по шкале SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) позволяет принять решение о проведении дальнейших исследований и тактике лечения.
У пациентов, у которых риск оценивается как высокий, следует тщательно проанализировать все факторы риска. Речь идет о лицах с ишемической болезнью сердца (ИБС), пожилых пациентах, больных СД и ХБП, пациентах с семейной гиперхолестеринемией (СГХС), наличием атеросклеротических бляшек в сонных артериях и др.
В России для диагностики СГХС обычно используются голландские диагностические критерии, учитывающие повышение уровня ХС ЛПНП в конкретном случае. В зависимости от этого пациент набирает баллы, на основании которых устанавливают диагноз:
Гиполипидемический эффект питавастатина в малых дозах сопоставим с таковым аторвастатина и розувастатина в более высоких дозах. При этом питавастатин характеризуется лучшим профилем безопасности.
Статины при разных клинических состояниях: эффекты, риски и реальные проблемы
Как отметила руководитель отдела реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины, д.м.н., профессор Марина Геннадьевна БУБНОВА, обновленные европейские рекомендации ESC/EAS 2019 г. впервые посвящены управлению дислипидемией в целях снижения сердечно-сосудистого риска. В них указано, что именно снижение уровня ХС ЛПНП обусловливает необходимость уменьшения сердечно-сосудистого риска, а для сохранения пожизненного низкого сердечно-сосудистого риска требуется длительная экспозиция низкого уровня ХС ЛПНП. Не случайно ведение пациентов основано на концепции «высокоинтенсивной гиполипидемической терапии», в том числе за счет перехода к комбинированному лечению. Главная тактическая цель – добиться целевого значения ХС ЛПНП у большинства пациентов.
Процент нежелательных эффектов (гепатотоксичность, новые случаи диабета, деменция и когнитивные нарушения) на фоне применения статинов незначителен, а польза от их приема в отношении предупреждения атеросклеротических заболеваний превышает потенциальный риск.
Следует отметить, что статины способны повышать абсолютный риск развития диабета. Между тем риск развития диабета зависит от наличия предиабета (инсулинорезистентности, нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ)), метаболического синдрома.
Предполагаемые механизмы антидиабетогенного эффекта питавастатина обусловлены его способностью повышать уровни апо-А1 до 8,5% и адипонектина на 27%.
В рекомендациях ESC/EASD 2019 г. по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям сказано, что до перехода к комбинированной терапии необходимо рассмотреть интенсификацию статинотерапии. Кроме того, вопрос о назначении статинов следует рассматривать у пациентов с СД 1-го типа при высоком и очень высоком сердечно-сосудистом риске (IIA, A). По мнению профессора М.Г. Бубновой, важно, что в рекомендациях предусмотрена возможность назначения статинов при СД 1-го и 2-го типов у пациентов моложе 30 лет с поражением органов-мишеней и уровнем ХС ЛПНП > 2,5 ммоль/л (IIB, C).
В обновленных рекомендациях ESC/EAS 2019 г. по дислипидемии представлены правила назначения статинов больным хроническими заболеваниями почек как при гемодиализе, так и в его отсутствие. Согласно рекомендациям, статины или комбинацию статина и эзетимиба назначают при III–IV стадиях поражения почек в отсутствие гемодиализа (IA). У пациентов, уже получающих статины, эзетимиб или комбинацию «статин + эзетимиб» во время гемодиализа, должно быть принято решение о продолжении приема препаратов, особенно при наличии атеросклеротического ССЗ (IIA, C).
Впервые в европейских рекомендациях 2019 г. четко прописано, что появился новый статин – питавастатин.
В европейских рекомендациях прописаны категории пациентов, которым противопоказана терапия статинами. Гиполипидемическую терапию не рекомендуется назначать женщинам, планирующим беременность, а также пациентам:
Сегодня в международных рекомендациях четко прописано, что врач перед началом терапии статинами должен обсудить с пациентом ее клиническую пользу, взвесить возможность снижения сердечно-сосудистого риска и развития побочных эффектов, сделав акцент на том, что побочные эффекты можно предотвратить (IA). «Такие факторы, как знание и контроль, благоприятствуют управлению рисками», – констатировала профессор М.Г. Бубнова.
Питавастатин как прочный фундамент эффективной и безопасной терапии
Согласно последним европейским рекомендациям (2019 г.), аторвастатин, розувастатин и питавастатин относятся к потенциально самым сильным и эффективным статинам. По словам главного научного сотрудника отдела проблем атеросклероза Научно-исследовательского института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, президента Национального общества по изучению атеросклероза, д.м.н., профессора Марата Владиславовича ЕЖОВА, питавастатин, представляющий собой оригинальный статин последнего поколения, за истекшие пять лет прочно занял свою нишу в клинической практике.
Питавастатин, выпускаемый под торговым названием Ливазо, – единственный брендированный питавастатин, представленный в России. Как уже отмечалось, уникальность препарата связана со строением молекулы, содержащей циклопропильную группу. Циклопропильная группа молекулы питавастатина исключает его метаболизм через систему цитохрома Р450 CYP 34А, что обеспечивает низкую частоту взаимодействий с другими лекарственными средствами.
Питавастатин имеет преимущество перед другими статинами в отношении частоты развития случаев СД. У пациентов с НТГ прием препарата Ливазо (питавастатина) сопряжен с низким риском развития диабета. Не случайно в инструкции к препарату Ливазо сказано, что у пациентов с гиперлипидемией и НТГ назначение препарата в дозе 1 или 2 мг/сут в дополнение к изменению образа жизни существенно реже провоцирует развитие СД по сравнению с другими препаратами (39,9 против 45,7% на протяжении 2,8 года).
Следует отметить, что компания, производящая питавастатин, оказывала финансовую поддержку, но не участвовала в исследовании.
Прием питавастатина положительно влиял на уровни липидов крови, способствуя существенному снижению уровней ХС ЛПНП, ТГ, С-реактивного белка и повышению уровня ХС ЛПВП. При использовании максимальной дозы питавастатина отмечалось снижение первичной и вторичной конечных точек примерно на 20%.
Согласно оценке дополнительных показателей вторичных конечных точек, максимальная доза питавастатина 4 мг по сравнению с дозой 1 мг приводила к снижению смертности от любой причины на 19%, частоты инфаркта миокарда – на 43%, любой реваскуляризации миокарда – на 14%. Анализ показателей нежелательных явлений выявил статистически значимое различие между максимальной и минимальной дозами питавастатина лишь по частоте развития мышечных симптомов (р 21, 22 питавастатин под торговым наименованием Ливазо (Рекордати, Ирландия Лтд). Ливазо – оригинальный питавастатин по доступной цене. Достоверное снижение риска возникновения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний на фоне терапии питавастатином (Ливазо) позволяет рекомендовать препарат пациентам высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска.
Комбинированная терапия гиперхолестеринемии розувастатином и эзетимибом: международный клинический опыт
В статье предоставлены обзоры четырех исследований, посвященных комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом, и ее преимуществ в сравнении с сочетаниями с другими статинами и монотерапией, в том числе при ИБС и коронарном атеросклерозе.
Сердечно-сосудистые заболевания многие годы занимают первое место в статистике причин заболеваемости и смертности, как в России, так и в миреi. В качестве одного из главных факторов риска в развитии этих заболеваний и их осложнений выступает гипер- и дислипидемия. Таким образом, ключом к контролю сердечно-сосудистых патологий: замедлению их прогрессирования, уменьшению риска осложнений, улучшению общего состояния пациентов является гиполипидемическая терапия.
Дислипидемия – проблема не только медицинская, но и экономическая. Определяя высокую заболеваемость и смертность от кардиоваскулярных патологий в нашей стране, она обусловливает значительные расходы национальной системы здравоохранения. Статистика показывает, что совокупный экономический ущерб от дислипидемии составляет более триллиона рублей в год, что эквивалентно 1,5% ВВПii.
Тенденции в лечении гиперхолестеринемии
Гиполипидемическое лечение проводится по принципу treat-to-target (терапия до достижения эффекта), закрепленному европейскими и американскими медицинскими обществамиiiiiv. Многочисленные исследования последних лет убедительно демонстрируют прямую взаимосвязь между снижением холестерина липопротеинов низкой плотности и общего риска сердечно-сосудистых осложнений.
Основой гиполипидемической терапии сегодня считаются статины. Успешность лечения статинами в каждом конкретном случае напрямую связана с переносимостью этих препаратов пациентом и регулярностью приема. Но даже при отсутствии проблем и хорошей комплаентности пациента целевой уровень липопротеинов на монотерапии достигается нечасто. Поэтому в современные схемы терапии гиперхолестеринемии включают средства, усиливающие и дополняющие действие статинов.
Статины и эзетимиб – эффективное, безопасное и широко применяемое сочетание, позволяющее добиться целевых показателей и улучшить отдаленный прогноз. Механизмы работы статинов и эзетимиба различны, но комплементарны: одновременное снижение всасывания пищевого и билиарного холестерина в кишечнике, обеспечиваемое эзетимибом, и усиление захвата холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) гепатоцитами со снижением концентрации холестерина внутри клеток благодаря статинам, суммарно позволяет уменьшить содержание ХС ЛПНП примерно в 2 раза.
В то время как монотерапия статинами достигает своей цели только в 12–32% случаевvvi, комбинированная терапия позволяет добиться адекватных значений холестерина более чем в 70% случаев. Добавление эзетимиба к статинам резко повышает эффективность лечения в 2,5-3,2 раза.
Если о результативности комбинированной терапии статины+эзетимиб спорить не приходится, то преимущества отдельных препаратов группы статинов до сих пор активно изучаются. На данный момент многие работы показывают более явные преимущества применения розувастатина в комбинации с эзетимибом по сравнению с другими статинами в том же сочетании.
Розувастатин как компонент комбинированной терапии: различия и преимущества в сравнении с другими статинами
В работе отечественных специалистов В.В. Генкеля и И.И. Шапошникова (ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России) «Возможности достижения целевых уровней липидов с помощью комбинированной терапии статинами и эзетимибом»vii, авторы сравнивают вероятность достижения целевых значений холестерина при использовании различных схем гиполипидемической терапии.
Согласно данным метаанализа 49 рандомизированных клинических исследований, включавшего 312 175 пациентов, снижение ХС ЛПНП на 1 ммоль/л коррелировало с согласным снижением риска сердечно-сосудистых осложнений на 23%viii. Другие исследования показали, что достижение целевых значений ХС ЛПНП уменьшает вероятность развития неблагоприятных кардиоваскулярных событий на 75%ix. Сочетание же эзетимиба и статинов, в частности розувастатина и аторвастатина, дающих 60-70% снижение ХС ЛПНП, является ценным инструментом для достижения целевых значений.
Сравнение эффективности различных схем терапии гиперхолестеринемии продемонстрировало преимущество розувастатина перед другими статинами в рамках комбинированной терапии. Так, прием 10 мг розувастатина и эзетимиба снижает концентрацию ХС ЛПНП на 59% (против 53% на терапии аторвастатин+эзетимиб и 46% на терапии симвастатин+эзетимиб), прием 20 мг – на 63% (против 54% и 46% соответственно), прием 40 мг – 70% (против 56% и 56% соответственно).
Крупное исследование 17 830 пациентов, выполненное J. Foody и соавторами, показало, что наиболее результативным и безопасным способом достижения целевых значений ХС ЛПНП будет не увеличение дозы статина, но добавление к статину эзетимибаx, что, на фоне полученной сравнительной аналитики, выводит сочетание розувастатин+эзетимиб на первое место в плане эффективности по достижению поставленной цели и уменьшению кардиоваскулярных рисков.
Применение розувастатина у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском
В своей работе «Эффективность и безопасность розувастатина 40 мг отдельно или в сочетании с эзетимибом у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний»xi Кристи М. Балантайн (Christie M. Ballantyne), Роберт Вайс (Robert Weiss), Тициано Мочетти (Tiziano Moccetti) и их соавторы проанализировали результаты исследования EXPLORER, первого крупномасштабного изучения аспектов применения данного препарата.
Как отмечают авторы статьи, на данный момент розувастатин является самым эффективным из доступных в настоящее время статинов. Тем не менее, пациенты с ишемической болезнью сердца могут не достигать целевых показателей на монотерапии. Исследование сравнивает эффективность монотерапии розувастатином и комбинированной терапии розувастатином и эзетимибом
469 пациентов были разделены на 2 группы: в течение 6 недель первая группа принимала только розувастатин в дозировке 40 мг, вторая – комбинацию с эзетимибом (40 мг + 10 мг).
Данные 6й недели продемонстрировали, что средний уровень холестерина ЛПНП снизился на 57% (с 191 до 82 мг/дл) в группе розувастатина и на 70% (с 189 до 57 мг/дл) в группе комбинированной терапии. Таким образом, введение в терапию эзетимиба обеспечило дополнительное снижение ХС ЛПНП примерно на 13%.
Конечный низкий уровень холестерина ЛПНП, достигнутый в этом исследовании, особенно впечатляет в свете высоких базовых уровней холестерина ЛПНП (190 мг/дл) у пациентов с установленной ИБС. В группе комбинированной терапии целевых значений удалось достичь в 94% случаев против 79% в группе монотерапии.
Потребность в лечении, эффективно снижающем уровень холестерина ЛПНП, становится все более насущной с введением все более строгих требований к целевым значениям. Кроме того, достижение хороших липидных показателей глобально улучшает долгосрочный прогнозxii.
Комбинированная терапия значительно снизила концентрацию также и других атерогенных липидных компонентов, таких как TC, ТГ, холестерин не-ЛПВП и аполипопротеин B. Уровень же холестерина-ЛПВП увеличился на 8,5% на монотерапии и на 10,8% на комбинированной терапии соответственно.
Все вышесказанное доказывает, что розувастатин в сочетании с эзетимибом может оказаться полезным для пациентов с высоким кардиоваскулярным риском, плохо поддающихся монотерапии статинами.
Преимущества схемы комбинированной терапии розувастатин+эзетимиб по сравнению с симвастатин+эзетимиб
Кристи М. Балантайн (Christie M. Ballantyne), Рон С. Хугевин (Ron C. Hoogeveen), Джо Л. Райа (Joe L. Raya) и другие их соавторы углубляя результаты, полученные в ходе исследования EXPLORER, провели сравнение различных схем комбинированной терапии на основе розувастатина и симвастатина. Работа под названием «Эффективность, безопасность и влияние на биомаркеры, связанные с метаболизмом холестерина и липопротеинов, терапии розувастатином 10 или 20 мг плюс эзетимиб 10 мг против терапии симвастатином 40 или 80 мг плюс эзетимиб 10 мг у пациентов с высоким риском. Результаты рандомизированного исследования GRAVITY»xiii изучает наиболее эффективные методики, позволяющие достичь целевых показателей ХС ЛПВП.
В исследовании приняли участие 833 пациента с ишемической болезнью сердца, рандомизированные на 4 группы: розувастатин 10мг + эзетимиб 10 мг, розувастатин 20 мг + эзетимиб 10 мг, симвастатин 40 мг + эзетимиб 10 мг и симвастатин 80 мг + эзетимиб 10 мг. 12-недельный период включал 6 недель монотерапии статинами и 6 недель комбинированной терапии.
Более выраженное, статистически значимое, снижение ЛПНП и других атерогенных липидов, а также более частое достижение целевых показателей (
i Yach D., Hawkes C., Gould C.L., Hofman K.J. The global burden of chronic diseases: overcoming impediments to prevention and control. JAMA. 2004;291(21):2616-2622. doi: 10.1001/ jama.291.21.2616.
ii Концевая А.В., Баланова Ю.А., Имаева А.Э. и др. Экономический ущерб от гиперхолестеринемии на популяционном уровне в Российской Федерации. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018; 14 (3): 393–401.
iii Catapano AL, Graham I, De Backer G et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37 (39): 2999–58. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw272
iv Ежов М.В., Сергиенко И.В., Аронов Д.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VI пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 3 (28): 5–22.
v Ежов М.В., Близнюк С.А., Алексеева И.А., Выгодин В.А. Распространенность гиперхолестеринемии и применения статинов в амбулаторной практике в Российской Федерации. Исследование Айсберг – диагностирование пациентов с гиперхолестеринемией в условиях амбулаторной практики на раннем этапе с целью улучшения сердечно-сосудистого прогноза. Атеросклероз и дислипидемии. 2017; 4 (29): 5–17. [Ezhov M.V., Blizniuk S.A., Alekseeva I.A., Vygodin V.A. Rasprostranennost’ giperkholesterinemii i primeneniia statinov v ambulatornoi praktike v Rossiiskoi Federatsii. Issledovanie Aisberg – diagnostirovanie patsientov s giperkholesterinemiei v usloviiakh ambulatornoi praktiki na rannem etape s tsel’iu uluchsheniia serdechno-sosudistogo prognoza. Ateroskleroz i dislipidemii. 2017; 4 (29): 5–17 (in Russian).]
vi Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D et al. Lifestyle and impact on cardiovascular risk factor control in coronary patients across 27 countries: Results from the European Society of Cardiology ESC-EORP EUROASPIRE V registry. Eur J Prev Cardiol 2019. DOI: 10.1177/2047487318825350
vii Шапошник Игорь Иосифович, Генкель Вадим Викторович Возможности достижения целевых уровней липидов с помощью комбинированной терапии статинами и эзетимибом // Consilium Medicum. 2019. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/vozmozhnosti-dostizheniya-tselevyh-urovney-lipidov-s-pomoschyu-kombinirovannoy-terapii-statinami-i-ezetimibom (дата обращения: 21.11.2019).
viii Leibowitz M, Karpati T, Cohen-Stavi CJ et al. Association Between Achieved Low-Density Lipoprotein Levels and Major Adverse Cardiac Events in Patients With Stable Ischemic Heart Disease Taking Statin Treatment. JAMA Intern Med 2016; 176 (8): 1105-13. DOI: 10.1001/jamainternmed.2016.2751
ix Lee JH, Ko YG, Shin DH et al. Attainment of low-density lipoprotein cholesterol goal after endovascular treatment is associated with reduced cardiovascular events in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2016; 63 (3): 756–63. DOI: 10.1016/j.jvs.2015.09.059
x Foody JM, Toth PP, Tomassini JE et al. Changes in LDL-C levels and goal attainment associated with addition of ezetimibe to simvastatin, atorvastatin, or rosuvastatin compared with titrating statin monotherapy. Vasc Health Risk Manag 2013; 9: 719–27. DOI: 10.2147/VHRM.S49840
xii Ito MK, Delucca GM, Aldridge MA. The relationship between lowdensity lipoprotein cholesterol goal attainment and prevention of coronary heart disease-related events. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2001;6:129 –135.
Новые споры о холестерине
Когда на самом деле нужно снижать холестерин и кто может долго жить с высокими показателями? Материал об этом, подготовленный КП, попал в топ самых читаемых на сайте газеты.
ГЛАВНЫЙ ВЫЗОВ ДЛЯ ВРАЧЕЙ
ПРОВЕРЬ СЕБЯ
Какой у вас риск сердечно-сосудистых заболеваний
Человек находится в группе низкого риска, если у него:
а) нет повышенного давления. То есть давление не выше, чем 130/80 мм рт. ст. в возрасте до 65 лет и не выше 140/80 после 65 лет;
б) нет лишнего веса. То есть индекс массы тела не выше 29 (как его посчитать, мы рассказывали в первой части публикации);
в) нет сахарного диабета;
г) нет атеросклероза.
В группу высокого и очень высокого риска (в зависимости от количества факторов риска и степени «запущенности») человек попадает, если:
2) повышенное давление (см. пункт «а» выше);
3) есть диагноз сахарный диабет (ставится, по общему правилу, при уровне сахара в крови выше 6,7 ммоль/л на голодный желудок);
ХОЛЕСТЕРИНОВАЯ БЛЯШКА БЛЯШКЕ РОЗНЬ
— Если я не вхожу в группу высокого или даже среднего риска, это значит, что можно безгранично есть продукты с животными жирами – сливочное масло, жирное мясо и т.д.?
— Вопрос непростой. Когда мы начинаем налегать на продукты, богатые животными жирами, это при современном малоподвижном образе жизни зачастую оборачивается ожирением. Вы получаете как минимум один фактор риска и из более «благополучной» группы переходите в менее благополучную, с более высоким риском. И вообще, нужно признать: регуляция системы выработки и обмена холестерина в организме еще частично остается для ученых загадкой. Мы знаем про нее далеко не все.
— В чем их опасность?
— Как минимум половина инфарктов миокарда происходит из-за бляшек, которые не сужают просвет в кровеносных сосудах или сужают его меньше, чем 50%. Такие бляшки имеют тонкую пленочку-покрышку и жидкое ядро, где постоянно идет воспаление. В конце концов покрышка попросту разрывается. На этом месте образуется тромб, он перекрывает просвет сосуда. И все, что ниже по течению крови, начинает отмирать.
ТРЕНИРОВАТЬСЯ ИЛИ НЕ НАПРЯГАТЬСЯ?
НА ЗАМЕТКУ
Как определить безопасную интенсивность физнагрузок
ВОПРОС-РЕБРОМ: КОМУ НУЖНЫ СТАТИНЫ?
— Существует внутрисосудистый метод, когда мы заводим в сосуд специальный датчик и с помощью ультразвука или оптической когерентной томографии определяем структуру бляшки.
— Нужно проверять каждую бляшку?
— Да. И датчик, к сожалению, дорогостоящий. Другой подход – компьютерная томография. Кладем пациента в компьютерный сканер и делаем рентгенологическое исследование с контрастом сосудов сердца. Разрешающая способность компьютерных томографов сегодня позволяет рассмотреть, какая это бляшка – стабильная или нестабильная.
Третий подход – по анализу крови. Сейчас он активно развивается. Ведутся очень интересные исследовательские работы по микроРНК, то есть малым молекулам, которые ответственны за воспаление, развитие атеросклероза. По их наличию, концентрации и комбинации пытаются строить диагностические системы для выявления нестабильных бляшек.
— Какие-то из этих методов применяются в России?
ПОЗДРАВЛЯЕМ!
«Комсомолка» поздравляет Сеченовский университет и желает новых научно-медицинских прорывов!
Место эзетимиба в оптимальной гиполипидемической терапии: согласованные позиции и дискуссионные вопросы
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Заболеваемость и смертность от клинических осложнений атеросклероза остается высокой. Актуален поиск новых подходов к фармакологической коррекции атерогенных дислипидемий. Гиполипидемическая терапия в настоящее время основана на использовании ряда препаратов с разным механизмом действия и сравнимыми характеристиками эффективности и безопасности. Статья посвящена оценке эффективности и безопасности ингибитора кишечной абсорбции холестерина — эзетимиба, который в настоящее время широко используется в комбинированной гиполипидемической терапии. Проведен анализ результатов клинических исследований, посвященных использованию эзетимиба в комбинации со статинами у пациентов с различными категориями сердечно-сосудистого риска. Обсуждаются преимущества применения эзетимиба с минимальными и средними дозами статинов для достижения целевых уровней липидных показателей и снижения риска побочных эффектов препаратов первого ряда, а также эффективность эзетимиба у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующим сахарным диабетом 2 типа и хронической болезнью почек. Приводятся сведения о месте эзетимиба в современных российских и зарубежных рекомендациях по коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения клинических осложнений атеросклероза.
Ключевые слова: эзетимиб, комбинированная гиполипидемическая терапия, целевые уровни липидов, категории сердечно-сосудистого риска.
Для цитирования: Гуревич В.С. Место эзетимиба в оптимальной гиполипидемической терапии: согласованные позиции и дискуссионные вопросы. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(6):11-16.
1 St. Petersburg State University
2 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg
Nowadays, the incidence and mortality by clinical atherosclerosis complications remain high. Therefore, the search for new approaches to the pharmacological correction of atherogenic dyslipidemia is relevant. Currently, lipid-lowering therapy is based on a number of drugs with different mechanisms of action and comparable efficacy and safety characteristics. The article is devoted to assessing the efficacy and safety of an intestinal cholesterol absorption inhibitor — ezetimibe, which is currently widely used in combined lipid-lowering therapy. Clinical study results on the ezetimibe use in combination with statins in patients with various cardiovascular risk categories are analyzed. The article also discusses the ezetimibe benefits in combination with minimal and medium statin doses to achieve target levels of lipid parameters and to reduce the side effects risk of first-line drugs as well as the data on the ezetimibe effectiveness in cardiovascular patients with concomitant type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease. The necessary background about ezetimibe in current Russian and foreign guidelines on the correction of lipid metabolism disorders for prevention and treatment of clinical atherosclerosis complications is presented.
Keywords: ezetimibe, combined lipid-lowering therapy, target lipid levels, cardiovascular risk categories.
For citation: Gurevich V.S. Ezetimibe in optimal lipid-lowering therapy: concerted stances and controversial issues. RMJ. Medical Review. 2019;6:11–16.
Статья посвящена оценке эффективности и безопасности ингибитора кишечной абсорбции холестерина — эзетимиба в комбинированной гиполипидемической терапии. Проведен анализ результатов клинических исследований, посвященных использованию эзетимиба в комбинации со статинами у пациентов с различными категориями сердечно-сосудистого риска.
Введение
Возможности гиполипидемической терапии базируются в настоящее время на ряде препаратов с разным механизмом действия и сравнимыми характеристиками эффективности и безопасности. Препаратами первого ряда на протяжении многих лет остаются статины, гиполипидемическое и антиатерогенное действие которых подтверждено в большом количестве клинических и экспериментальных исследований. Вместе с тем поиск новых подходов к фармакологической коррекции атерогенных дислипидемий остается не только актуальной клинической задачей, но и представляет собой основу для решения серьезной эпидемиологической проблемы, т. к. заболеваемость и смертность от клинических осложнений атеросклероза остается высокой.
Так, по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, менее 50% обследованных имели уровень общего холестерина (ОХС) в пределах референсных значений [1]. В другом российском исследовании пятилетней давности, АРГО, гиперхолестеринемия у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска была выявлена в 80% случаев. Причем среди пациентов, принимавших различные статины, частота снижения уровня ОХС менее 5 ммоль/л достигала не более 59% [2].
По результатам анализа кросс-секционного исследования липидных показателей, выявленных за период с января 2015 г. по март 2016 г. у 22 436 лиц мужского и 35 100 лиц женского пола, городских жителей европейской части РФ, было обнаружено, что повышенный уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) встречался даже чаще, чем высокий уровень ОХС, а доля лиц с уровнем ХС-ЛНП выше 3,0 ммоль/л составила 62,95% [3].
Подходы к коррекции дислипидемии
В соответствии с действующими Европейскими стандартами коррекции дислипидемий с целью профилактики и лечения атеросклероза в настоящее время принято ориентироваться на целевые значения ХС-ЛНП в зависимости от уровня сердечно-сосудистого риска (табл. 1) [4].
У пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска целями гиполипидемической терапии считаются уровни ХС-ЛНП менее 2,5 ммоль/л и 1,8 ммоль/л соответственно. Следует заметить, что в последней версии Российских рекомендаций по лечению дислипидемий целевой уровень для пациентов очень высокого риска еще более жесткий, чем в Европейских рекомендациях, — менее 1,5 ммоль/л [5].
В реальной клинической практике, несмотря на значительный арсенал гиполипидемических препаратов и серьезную доказательную базу их эффективности, частота достижения целевых уровней ХС-ЛНП оставляет желать лучшего. Так, в международном исследовании DYSIS показано, что в российской популяции целевых уровней ХС-ЛНП достигают не более 12,2% пациентов высокого и 30,3% пациентов очень высокого риска [6]. Сходные данные получены в уже упоминавшемся исследовании ЭССЕ-РФ и ряде других. Долгое время это объяснялось, в частности, тем, что назначение статинов пациентам высокого и очень высокого риска осуществляется в недостаточно эффективных дозировках или вообще безосновательно игнорируется. Однако в последнее время появилась обнадеживающая позитивная динамика увеличения числа пациентов, получающих по показаниям высокоинтенсивную гиполипидемическую терапию. Эта динамика была недавно представлена в анализе результатов двух последовательных этапов программы исследований EUROASPIRE — EUROASPIRE IV и EUROASPIRE V [7]. EUROASPIRE — это проспективная программа наблюдательных исследований, охватывающая европейские страны, в т. ч. Россию, целью которой является оценка реальной эффективности вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших коронарное событие. Оказалось, что по сравнению с результатами исследования EUROASPIRE IV в следующем, более позднем, исследовании EUROASPIRE V практически вдвое выросла доля пациентов, получающих высокоинтенсивную липидоснижающую терапию после коронарного события (инфаркт миокарда, чрескожное коронарное вмешательство, аорто-коронарное шунтирование, острая ишемия миокарда). Частота отказа от терапии статинами снизилась с 15% в EUROASPIRE IV до 9% в EUROASPIRE V, а назначение высокоинтенсивной гиполипидемической терапии стало преобладающим. Следует особо подчеркнуть, что в данном исследовании под высокоинтенсивной гиполипидемической терапией понималось не только назначение максимально переносимых доз статинов, но и применение комбинации статинов в первую очередь с эзетимибом. С этим фактом авторы исследования в значительной степени связывают заметное процентное увеличение достижения целевых уровней ХС-ЛНП у данной категории сердечно-сосудистых больных.
Комбинированная гиполипидемическая терапия
Ассоциация между снижением уровня ХС-ЛНП и уменьшением риска ССЗ хорошо известна из десятков рандомизированных контролируемых клинических исследований со средним временем наблюдения до 5 лет, из множества проспективных когортных исследований со средним временем наблюдения до 12 лет и, что особенно показательно, из исследований с так называемой менделевской рандомизацией, т. е. с вовлечением пациентов с генетическими нарушениями метаболизма липидов, где среднее время наблюдения составляет более 50 лет [8].
Молекулярные основы эффективности
Фармакологическая эффективность комбинации эзетимиба со статинами, несомненно, объясняется не только различием в молекулярных механизмах их гиполипидемических эффектов, но и альтернативностью метаболических путей, на которые действуют эти препараты. В основе молекулярного механизма действия статинов лежит системное ингибирование ключевого фермента начальных этапов синтеза ХС — гидрокси-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). Для компенсации кратковременного внутриклеточного дефицита ХС, вызванного снижением ферментативной активности ГМГ-КоА-редуктазы, гепатоциты за счет активации соответствующих генов по принципу отрицательной обратной связи экспрессируют повышенное количество рецепторов ЛНП, увеличивая захват ХС-ЛНП из плазмы. В итоге наблюдается дозозависимое снижение уровня ОХС и ХС-ЛНП плазмы крови [9]. Однако известно, что при этом в соответствии с механизмом обратной связи на фоне снижения внутриклеточной концентрации ХС компенсаторно возрастает почти на 20% абсорбция ХС в кишечнике за счет ХС пищи и ХС желчных кислот. Отчасти по этой причине каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП в среднем лишь на 3–14%.
Напротив, эзетимиб действует местно в мицеллярном аппарате тонкого кишечника. Он накапливается в месте абсорбции ХС в щеточной каемке эпителия тонкого кишечника и блокирует там транспортный белок ХС — NPC1L1, за счет чего всасывание ХС в кишечной стенке снижается более чем на 50% [10]. При комбинированной терапии статином и эзетимибом вышеописанные компенсаторные реакции нивелируются, что позволяет достичь более выраженного снижения уровня ЛНП.
Доказательная база эффективности
В ряду исследований с вовлечением нескольких сотен тысяч пациентов необходимо особо отметить исследование IMPROVE-IT. Кристофер Кэннон (Brigham and Women’s Hospital, Бостон, Массачусетс), один из ведущих исполнителей этого знакового исследования, справедливо заметил, что IMPROVE-IT оказалось первым крупным клиническим исследованием, продемонстрировавшим увеличение клинической пользы при добавлении к статину гиполипидемического средства с другим механизмом действия [11]. Исследование IMPROVE-IT однозначно подтвердило предположение о том, что чем ниже уровень ХС, тем лучше. В начале исследования средний уровень ХС-ЛНП среди пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) составлял 2,46 ммоль/л в обеих группах лечения. При использовании симвастатина в дозе 40 мг уровень ХС-ЛНП снижался до 1,81ммоль/л через 1 год. Добавление эзетимиба в дозе 10 мг к симвастатину еще больше снизило средний уровень ХС-ЛНП в течение 1 года: до 1,38 ммоль/л. В течение 7 лет между двумя видами лечения сохранялась значительная разница в достигнутых уровнях ХС-ЛНП. По мнению Кэннона, «еще ниже было еще лучше», т. к. дополнительная клиническая выгода была достигнута у пациентов с уровнем ХС-ЛНП значительно ниже рекомендованного порога в 1,8 ммоль/л. В исследование было включено более 18 000 пациентов из 39 стран, клинически стабильных в срок менее 10 дней после ОКС. Пациенты были рандомизированы на две стратегии лечения: 1) симвастатином 40 мг и 2) симвастатином 40 мг в сочетании с эзетимибом 10 мг. Их наблюдали в течение как минимум 2,5 лет или до тех пор, пока исследователи не набрали 5250 клинических событий.
В целом исследование IMPROVE-IT принесло положительные результаты. Исследователи сообщили о статистически значимом снижении частоты достижения первичной конечной точки, а также трех запланированных вторичных конечных точек. Наибольшее относительное снижение наблюдалось в комбинированной конечной точке смерти от ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и срочной реваскуляризации коронарной артерии (18,9% случаев в группе симвастатина против 17,5% в группе эзетимиба и симвастатина; р=0,016). Для первичной конечной точки число больных, которых необходимо пролечить, чтобы предотвратить одно событие, составляло 50 в течение в среднем 7 лет [11]. Результаты IMPROVE-IT были представлены на заседании Американской ассоциации сердца (AHA) в 2014 г. и стали основополагающими в разработке рекомендаций по лечению дислипидемий для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний последующих лет в различных странах, включая РФ.
Необходимость в разработке новых подходов к эффективному снижению атерогенного пула липопротеинов, предполагающих использование комбинаций гиполипидемических препаратов, вызвана наличием ряда факторов, ограничивающих эффективность препаратов первой линии — статинов. Таким фактором является прежде всего относительная частота непереносимости статинов, особенно их высоких доз, и косвенно связанная с ней недостаточная приверженность терапии статинами. Из доказанных нежелательных явлений, приводящих к временной или постоянной отмене статинов, относятся в первую очередь мышечные симптомы [12]. Их частота в рандомизированных клинических исследованиях не превышает 0,1–0,2%, однако в открытых наблюдательных исследованиях достигает 7–29%. Нарушенная толерантность к глюкозе и новые случаи диабета, по данным клинических исследований, встречаются в основном при применении максимальных доз статинов преимущественно у лиц с метаболическим синдромом и предиабетом [13]. Преходящее повышение печеночных ферментов встречается не более чем в 2% случаев и корригируется сменой одного статина на другой, снижением его дозировки, использованием гепатопротекторов и/или переходом на комбинированную или альтернативную гиполипидемическую терапию в случаях, когда прием высоких доз статинов ограничен заболеваниями печени в активной фазе, характеризующейся стойким повышением активности печеночных трансаминаз выше верхних границ нормальных значений в 3 раза [14]. В рандомизированном клиническом исследовании GAUSS-3 была сделана попытка провести различие между пациентами с истинной непереносимостью статинов и теми, кто страдает от эффекта ноцебо. В ходе исследования примерно 500 пациентов с мышечными симптомами в анамнезе при приеме нескольких статинов были включены в двойную слепую фазу, в течение которой половина участников принимали плацебо в течение 10 нед., а другая половина — 20 мг аторвастатина с последующим переходом в группу альтернативного лечения. На этом этапе испытывали мышечные симптомы 26,5% пациентов, принимавших плацебо, и 42,6% пациентов, принимавших аторвастатин. Впоследствии пациенты с мышечными симптомами, принимавшие только аторвастатин, были рандомизированы в группу эзетимиба или ингибитора ПКСК9 (пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексин типа 9) эвалокумаба. Как оказалось, более 90% этих пациентов были в состоянии переносить альтернативные методы лечения без мышечных симптомов [15]. Особой группой пациентов, для которых необходима дополнительная к статинам гиполипидемическая терапия, являются больные с очень высоким уровнем ХС-ЛНП, например с семейной гиперхолестеринемией, и пациенты экстремального сердечно-сосудистого риска, у которых снижение ХС-ЛНП до более низких значений однозначно сопровождается дополнительным снижением риска [16].
Существенное усиление гиполипидемического эффекта эзитимибом было продемонстрировано в комбинации со всеми применяющимися в настоящее время статинами. В работе C.M. Ballantyne et al. комбинированная терапия эзетимибом и аторвастатином в дозе 10 мг эффективнее снижала уровень ЛНП, чем монотерапия аторвастатином в дозах 10, 20, 40 и 80 мг. Основным критерием оценки эффективности лечения в данной работе была степень снижения уровня ЛНП, а также уровень липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов и С-реактивного белка (СРБ), показатели безопасности терапии. Авторы обнаружили, что комбинация эзетимиба с аторвастатином эффективнее, чем монотерапия аторвастатином, снижала уровень триглицеридов, а также повышала уровень ЛВП. Ведущим выводом данного исследования стало то, что комбинированная терапия эзетимибом и аторвастатином в дозе по 10 мг/сут и монотерапия аторвастатином в максимальной дозе 80 мг/сут в равной мере снижают уровень ЛНП на 53–54% [17]. В рандомизированном открытом 6-недельном исследовании EXPLORER изучалась эффективность розувастатина 40 мг в монотерапии и в комбинации с эзетимибом в отношении достижения целевого уровня ХС-ЛНП у 469 больных ишемической болезнью сердца или ее эквивалентами с базальным уровнем ХС-ЛНП
4,1–6,5 ммоль/л. По результатам этого исследования было выявлено, что комбинация розувастатином с эзетимибом снижает уровень ЛНП почти на 70%, что на 12% эффективнее, чем монотерапия розувастатином [18].
Заметным исследованием в контексте эффективности гиполипидемической терапии у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска, обусловленного сопутствующими хроническими заболеваниями, стало исследование SHARP. В этом исследовании продолжительностью 2,5 года выявлено, что у пациентов с гиперлипидемией и хронической болезнью почек (ХБП), получавших комбинированную терапию статином и эзетимибом, достоверно снижался уровень ХС-ЛНП почти на 1,0 ммоль/л по сравнению с таковым у пациентов контрольной группы, находившихся на монотерапии статином. Это дополнительно снижало сердечно-сосудистый риск на 17%. На основе результатов этого исследования организация KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) внесла в свои рекомендации указание, что пациенты старше 50 лет с ХБП должны получать статины, а эзетимиб рекомендован в дополнение к статинам у пациентов с III–IV стадиями ХБП [19]. Сходные выводы имеются в европейских и российских рекомендациях по дислипидемиям пересмотра 2017 г. [4, 5].
Результаты исследования IMPROVE-IT хорошо дополняются данными недавнего исследования PRESICE-IVUS, посвященного оценке степени регресса атеросклеротического поражения с использованием метода внутрисосудистого ультразвукового исследования. Оказалось, что комбинированная терапия аторвастатином и эзетимибом способствует уменьшению объема атеросклеротических бляшек у пациентов после ОКС на 2,3%, что значительно превосходит результаты подобных исследований монотерапии разными статинами [20].
Безопасность
Немаловажным преимуществом комбинированной терапии эзетимибом и статинами является ее улучшенный профиль безопасности. По данным метаанализа 27 рандомизированных клинических исследований со средним периодом наблюдения от 6 до 24 нед., в которые было включено более 20 000 пациентов, частота нежелательных эффектов при монотерапии статинами и комбинированной терапии статинами с эзетимибом была одинаковой, из чего был сделан вывод, что эзетимиб не увеличивает количество побочных эффектов при добавлении к терапии статинами [21].
Особенно актуальна проблема побочных эффектов у пожилых пациентов. В этом отношении однозначный ответ получен в рандомизированном исследовании Zhi Liu et al., проведенном в 2012–2014 гг. в группах пациентов пожилого возраста после ОКС, находившихся на комбинированной терапии аторвастатином 10 мг и эзетимибом 10 мг и на монотерапии максимально переносимыми дозами аторвастатина. Через год терапии уровень АЛТ и КФК в группе комбинированной терапии был ниже, чем в группе монотерапии, а частота сердечно-сосудистых исходов была сопоставима. То есть при равнозначной эффективности комбинированная терапия оказалась более безопасной, чем монотерапия аторвастатином в высокой дозе [22].
Нельзя не упомянуть и активно обсуждаемые плейотропные, нелипидные эффекты эзетимиба, которые ведут, например, к снижению концентрации маркеров оксидативного стресса в крови, дополнительному снижению уровня СРБ (-27%, р ® таблетки 10 мг (Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия) [26]. Что касается второго вопроса, то он достаточно подробно освещен в недавно выпущенном Заключении экспертов, посвященном возможностям клинического применения эзетимиба у пациентов высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска, не достигших целевых значений липидных показателей [27].
Возможности клинического применения эзетимиба
Эксперты подчеркивают, что эзетимиб представлен во многих международных рекомендациях по диагностике и лечению дислипидемий (ESC/EAS, 2016, AHA/ACC, 2018) в качестве эффективного препарата, применение которого в комбинации со статинами позволяет добиться дополнительного снижения уровня ХС-ЛНП на 13–20% у пациентов различных групп, а также снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов после ОКС и пациентов с ХБП. Класс доказательности того, что эзетимиб следует добавить к терапии статинами при недостижении целевых уровней ХС-ЛНП в соответствии с Европейскими рекомендациями, определен как класс IIa при уровне доказательности В, что выше, чем в Рекомендациях АНА и Американского колледжа кардиологии (AHA/ACC) 2018 г., которые предполагают назначение эзетимиба в добавление к максимально переносимой дозе статинов у пациентов с ССЗ, не достигающих целевого уровня ХС-ЛНП. Вместе с тем согласно клиническим рекомендациям AHA/ACC комбинированная терапия средними дозами статинов и эзетимибом потенциально может снижать сердечно-сосудистый риск сопоставимо с монотерапией высокими дозами статинов. Таким образом, добавление эзетимиба к терапии средними дозами статинов оправдано у пациентов, которым показана, но по каким-либо причинам невозможна высокодозовая терапия статинами при уровне ХС-ЛНП ≥1,8 ммоль/л. Это же справедливо для любого пациента, у которого уровень ЛНП ≥1,8 ммоль/л сохраняется на фоне терапии максимально переносимыми дозами статинов. Кроме того, рекомендациями AHA/ACC предусматривается, что назначение эзетимиба в добавление к максимально переносимым дозам статинов может предшествовать назначению ингибиторов ПКСК9 пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и очень высоким риском повторных сердечно-сосудистых событий при уровне ХС-ЛНП ≥1,8 ммоль/л, т. к., по данным проведенных симуляционных исследований, добавление эзетимиба к терапии статинами должно привести к достижению целевых уровней ХС-ЛНП у большинства таких пациентов.
Российские клинические рекомендации также рассматривают применение эзетимиба для коррекции гиперлипидемии преимущественно в контексте комбинированной терапии со статинами и предполагают назначение комбинированной терапии эзетимибом и статинами при недостижении целевых уровней ХС-ЛНП на фоне терапии статинами (класс II b, уровень В) как в общей популяции пациентов, так и в субпопуляциях пациентов с ХБП, сахарным диабетом 1 и 2 типов.
В данных рекомендациях специально отмечается, что комбинированная терапия низкими и средними дозами статинов и эзетимибом за счет двух синергичных механизмов действия (концепция «двойного ингибирования» ХС) позволяет весьма эффективно снижать уровень ХС-ЛНП на 44–53%, что сопоставимо с эффектом высоких доз статинов. Добавление эзетимиба к терапии статинами позволяет увеличить эффективность гиполипидемической терапии на 18–25%. Безопасность комбинированной терапии статинами и эзетимибом эквивалентна безопасности монотерапии статинами в сопоставимой дозе. Эта комбинация, как правило, переносится лучше, чем высокие дозы статинов, и имеет преимущества у больных с риском развития миопатии и статин-индуцированного сахарного диабета 2 типа.
Только для зарегистрированных пользователей