что лучше програф или адваграф

Что лучше: Програф или Адваграф

Програф

Адваграф

Исходя из данных исследований, Програф лучше, чем Адваграф. Поэтому мы советуем выбрать его.

Активные вещества одинаковые. Поэтому выбирайте исходя из цены

Сравнение эффективности Прографа и Адваграфа

Эффективность у Прографа достотаточно схожа с Адваграфом – это означает, что способность лекарственного вещества оказывать максимально возможное действие схоже.

Например, если терапевтический эффект у Прографа более выраженный, то при применении Адваграфа даже в больших дозах не получится добиться данного эффекта.

Также скорость терапии – показатель быстроты терапевтического действия у Прографа и Адваграфа примерно одинаковы. А биодоступность, то есть количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме, схожа. Чем выше биодоступность, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Сравнение безопасности Прографа и Адваграфа

Безопасность препарата включает множество факторов.

При этом у Прографа она достаточно схожа с Адваграфом. Важно, где метаболизируется препарат: лекарственные вещества выделяются из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов их биохимических превращений. Метаболизм протекает спонтанно, но чаще всего задействует основные органы, такие как печень, почки, лёгкие, кожу, мозг и другие. При оценивании метаболизма у Прографа, также как и у Адваграфа мы смотрим, какой орган является метаболизирующим и наколько критично действие на него.

Соотношение риска к пользе – это когда назначение лекарственного препарата нежелательно, но оправдано при определенных условиях и обстоятельствах, с обязательным соблюдением осторожности применения. При этом у Прографа нет никаих рисков при применении, также как и у Адваграфа.

Также при рассчете безопасности учитывается проявляются ли только аллергические реакции или же возможная дисфункция основных органов. В прочем как и обратимость последствий от использования Прографа и Адваграфа.

Сравнение противопоказаний Прографа и Адваграфа

Исходя из инструкции. Количество противопоказаний у Прографа достаточно схоже с Адваграфом и составляет малое количество. Это и перечень симптомов с синдромами, и заболевания, различные внешних и внутренние условия, при которых применение Прографа и Адваграфа может быть нежелательным или недопустимым.

Сравнение привыкания у Прографа и Адваграфа

Как и безопасность, привыкание тоже включает множество факторов, которые необходимо учитывать при оценивании препарат.

Так совокупность значения таких параметров, как «cиндром отмены» и «развитие резистентности», у Прографа достаточно схоже со аналогичными значения у Адваграфа. Синдром отмены – это патологическое состояние, возникающее после прекращения поступления в организм веществ, вызывающих привыкание или зависимость. А под резистентностью понимают изначальную невосприимчивость к препарату, этим она отличается от привыкания, когда невосприимчивость к препарату развивается в течение определенного периода времени. Наличие резистентности можно констатировать лишь в том случае, если была сделана попытка увеличить дозу препарата до максимально возможной. При этом у Прографа значения «синдрома отмены» и «резистентности» достотачно малое, впрочем также как и у Адваграфа.

Сравнение побочек Прографа и Адваграфа

Побочки или нежелательные явления – это любое неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, возникшее у субъекта, после введения препарата.

У Прографа состояния нежелательных явлений почти такое же, как и у Адваграфа. У них у обоих количество побочных эффектов малое. Это подразумевает, что частота их проявления низкая, то есть показатель сколько случаев проявления нежелательного эффекта от лечения возможно и зарегистрировано – низкий. Нежелательное влияние на организм, сила влияния и токсическое действие у Прографа схоже с Адваграфом: как быстро организм восстановиться после приема и восстановиться ли вообще.

Сравнение удобства применения Прографа и Адваграфа

Это и подбор дозы с учетом различных условий, и кратность приемов. При этом важно не забывать и про форму выпуска препарата, ее тоже важно учитывать при составлении оценки.

Удобство применения у Прографа лучше, чем у Адваграфа.

Рейтинг препаратов составлен опытными фармацевтами, изучающий международные исследования. Отчет сгенерирован автоматически.

Дата последнего обновления: 2021-01-10 10:02:17

Источник

Адваграф (1 мг) (Tacrolimus)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название препарата

Лекарственная форма

Капсулы с пролонгированным высвобождением, 0.5 мг, 1 мг, 5 мг

Состав

Одна капсула содержит

вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат

оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат

чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), вода очищенная, гидроксипропилцеллюлоза 4.000

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 677» красного цвета (для дозировки 1 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой « 687» (для дозировки 5 мг).

Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При пероральном применении такролимус быстро абсорбируется на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Адваграф®, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови составляет около 2 часов (tmax). Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6 – 43%). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет, в среднем, 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Выделение желчи не влияет на всасывание такролимуса. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа® отмечается высокая корреляция между площадью под фармакокинетической кривой (AUC) и минимальными концентрациями (Cmin) такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных концентраций (Cmin) такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.

Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л, тот же показатель, по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса также интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличаются слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаруживается только один из неактивных метаболитов такролимуса, причем в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У здоровых пациентов средний общий клиренс всего организма, рассчитанный на основании концентрации препарата в цельной крови, составляет 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3.9 л/час соответственно. Такие факторы как низкий гематокрит и низкое содержание белка, приводящие к увеличению свободного такролимуса, а также индукция повышения метаболизма кортикостероидами могут приводить к более высокой скорости клиренса после трансплантации.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых пациентов средний период полувыведения в цельной крови составляет приблизительно 43 часа.

После внутривенного и перорального приема 14C-меченного такролимуса большая часть радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Приблизительно 2% радиоактивности было выявлены в моче. Менее 1% такролимуса в неизмененной форме было обнаружено в моче и фекалиях. Это указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется перед выведением из организма, при этом, в основном, выведение происходит с желчью.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов, кодирующих цитокины.

Показания к применению

— предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов

— лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии

Способ применения и дозы

Адваграф® – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Препарат могут назначать и изменять дозировку только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Ненамеренное, случайное или бесконтрольное изменение курса лечения препаратами такролимуса, как немедленного, так и замедленного высвобождения, является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или увеличению частоты возникновения нежелательных реакций, включая недостаточную или избыточную иммуносупрессию, что обусловлено важными клиническими различиями в системном воздействии такролимуса. Пациенты должны принимать одну и ту же лекарственную форму препарата такролимуса в соответствующей суточной дозе; изменения лекарственной формы или схемы приема препарата должны проводиться под тщательным наблюдением специалиста по трансплантации (см. Разделы «Побочные действия» и «Особые указания»). После перехода на любую другую лекарственную форму препарата необходимо контролировать эффект нового режима лечения, при этом должны проводиться соответствующие корректировки дозы с целью обеспечения необходимого уровня системного воздействия такролимуса.

Пероральную суточную дозу Адваграфа® рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа® пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из контурной ячейковой упаковки. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Начальные дозы, представленные ниже, носят рекомендательный характер. В ходе раннего послеоперационного периода препарат Адваграф® обычно применяется в сочетании с другими иммуносупрессивными средствами. Дозы могут различаться в зависимости от выбранной схемы иммуносупрессивной терапии. Дозирование препарата Адваграф® должно, прежде всего, основываться на клинических исследованиях отторжения и переносимости трансплантата у каждого конкретного пациента с учетом показателей, полученных при систематическом анализе крови (см. ниже «Мониторинг применения лекарственного препарата»). Если имеются явные клинические признаки отторжения, необходимо рассмотреть возможность изменения режима иммуносупрессивной терапии.

Показатель AUC0-24 такролимуса при приеме препарата Адваграф® у пациентов с первичной трансплантацией почки или печени в День 1 на 30 % и 50 % ниже в сравнении с препаратом Програф® в эквивалентных дозах. На 4 день лечения системная экспозиция такролимуса оцененная по Cmin, при применении Прографа и Адваграфа у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (Cmin) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус – вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.

Рекомендации по дозированию

Трансплантация почки

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.20-0.30 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать в течение 24 часов после трансплантации.

Трансплантация печени

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию Адваграфом® следует начинать с суточной дозы 0.10-0.20 мг/кг, один раз в день, утром. Прием препарата следует начать через 12-18 часов после трансплантации.

Корректировка доз в посттрансплантационный период

С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию Адваграфом®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа®.

Конверсия (переход) с Прографа® на Адваграф®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф® дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа® один раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять

(1мг : 1 мг). Адваграф® рекомендуется принимать по утрам.

Системное воздействие такролимуса (AUC0-24) у стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф®, капсулы (два раза в день), на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно) в соотношении 1:1 (мг:мг) с учетом общей суточной дозы, при приеме в виде препарата Адваграф® на 10 % ниже такового при приеме препарата Програф®. Соотношение между минимальными уровнями содержания (C24) и системным воздействием (AUC0-24) такролимуса при приеме в виде препарата Адваграф® аналогично таковому при приеме в виде препарата Програф®. При переходе с препарата Програф®, капсулы, на препарат Адваграф® минимальные уровни содержания препарата в крови должны быть измерены до изменения лечения, после чего данные показатель следует измерять в течение двух недель после изменения лечения. После изменения лечения необходимо контролировать минимальные уровни содержания такролимуса в крови, и, в случае необходимости, проводить корректировку дозы с целью поддержания аналогичного системного воздействия. Корректировки дозы необходимы для обеспечения аналогичного системного воздействия.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф®

При переходе с циклоспорина на Адваграф® следует соблюдать осторожность. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Лечение Адваграфом® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12-24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Лечение отторжения аллотрансплантата

Для лечения отторжения трансплантатов используются повышенные дозы такролимуса, дополнительная терапия кортикостероидами, а также короткие курсы моно-/поликлональных антител При наличии признаков токсичности, таких как тяжелые побочные реакции (см. Раздел «Побочные действия»), может потребоваться уменьшение дозы препарата Адваграф®.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации почки или печени

Для переключения с других иммуносупрессантов на препарат Адваграф® (один раз в день ежедневно), курс терапии следует начинать с исходной пероральной дозы, рекомендуемой при трансплантации почки или печени для профилактики отторжения трансплантата.

Лечение отторжения аллотрансплантата после трансплантации сердца

Для взрослых пациентов, переведенных на препарат Адваграф®, рекомендуемая начальную пероральная доза составляет 0,15 мг/кг в день ежедневно утром.

Лечение отторжения других аллотрансплантатов

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Пациенты с печеночной дисфункцией

Снижение дозы может потребоваться у пациентов с тяжелым поражением печени для поддержания остаточной концентрации такролимуса в крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты с почечной дисфункцией

Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).

У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных уровней такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения сходных показателей минимального уровня такролимуса в крови отсутствуют.

Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа®, отсутствуют.

Безопасность и эффективность препарата Адваграф® у детей младше 18 лет не установлены. Несмотря на имеющиеся ограниченные данные возможность рекомендации в отношении дозирования для данной группы пациентов отсутствует.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных концентраций такролимуса в крови. Минимальные коцентрации такролимуса в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимального уровня, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтический уровень такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с Прографа® на Адваграф®, при корректировке доз препаратов при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови. (См. разделы «Рекомендации по конверсии (переходу) с циклоспорина на Адваграф®», «Рекомендации по конверсии (переходу) с Прографа® на Адваграф®» и «Лекарственные взаимодействия»). Частота мониторинга уровня препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф® – препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы Адваграфа® может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5-20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца – 10-20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки и сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5-15 нг/мл.

Побочные действия

Характер нежелательных реакций, вызываемых иммуносупрессивными средствами, зачастую трудно установить вследствие наличия основного заболевания и одновременного использования большого количества лекарственных препаратов.

Нежелательные реакции перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень частые (≥1/10); частые (от ≥1/100 до

Источник

Адваграф, 1 мг, капсулы пролонгированного действия, 50 шт.

Инструкция на Адваграф 1 мг, капсулы пролонгированного действия, 50 шт.

Состав

в блистере из ПВХ/алюминиевой фольги 10 шт., в пакете алюминиевом 5 блистеров; в пачке картонной 1 пакет.

Описание

Капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы №5, на бледно-желтой крышке нанесена красная надпись «0,5 mg», на оранжевом корпусе — «B647». Содержимое — белый порошок.

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые №4, на белой крышке нанесена красная надпись «1mg», на оранжевом корпусе — «B677». Содержимое — белый порошок.

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые размером №0, на серовато-красной крышке нанесена красная надпись «5 mg», на оранжевом корпусе — «B687». Содержимое — белый порошок.

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролимус специфически и конкурентно ингибирует кальциневрин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Такролимус — высокоактивный иммунодепрессант. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Такролимус подавляет образование лимфокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора ИЛ-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

Фармакокинетика

Распределение и элиминация

Распределение такролимуса в организме человека после в/в введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такролимус хорошо связывается с эритроцитами.

Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме примерно 20:1. Значительная доля такролимуса в плазме (>98,8%) находится в связанном с белками плазмы (сывороточный альбумин, α₁-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме составляет около 1300 л (у здоровых людей). Тот же показатель, рассчитываемый по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус — вещество с низким клиренсом. У здоровых людей средний общий клиренс, рассчитанный по концентрациям в цельной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения Cl составили 4,1; 6,7 и 3,9 л/ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя его клиренс. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса длительный и изменчивый. У здоровых людей средний T_1/2 в цельной крови составляет примерно 43 ч.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450 CYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

После в/в и перорального введения 14 С-меченного такролимуса основная доля радиоактивности обнаруживалась в фекалиях. Примерно 2% радиоактивности регистрировалось в моче. В моче и фекалиях около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Следовательно, такролимус перед элиминацией практически полностью метаболизировался: основным путем элиминации были желчевыводящие пути.

Адваграф: Показания

предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов;

лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии, у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Внутрь. Адваграф ® — пероральная форма такролимуса для приема 1 раз в день. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо- или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф ® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы Адваграфа должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга уровня такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. У стабильных пациентов, переведенных с Прографа (двукратный суточный прием) на Адваграф ® (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (AUC_0–24) при приеме Адваграфа была примерно на 10% ниже по сравнению с Прографом. Взаимосвязь между минимальными уровнями такролимуса (С₂₄) и системной экспозицией Адваграфа была такой же, как при применении Прографа. При переходе (конверсии) с Прографа на Адваграф ® следует измерять минимальные уровни такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих 2 нед. При этом дозы Адваграфа следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса, аналогичной Прографу.

У пациентов после пересадки почки и печени de novo AUC_0–24 такролимуса в первые сутки применения Адваграфа была соответственно на 30 и 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами Прографа.

К четвертым суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по С₀, при применении Прографа и Адваграфа у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении Адваграфом в течение первых 2 нед после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (С₀) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус — вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы Адваграфа может потребоваться несколько дней.

Для пациентов, которые не могут принимать препарат перорально непосредственно после трансплантации, такролимус может вводиться в/в (Програф 5 мг/мл, концентрат для инфузии) в дозе, составляющей примерно одну пятую рекомендованной пероральной дозы для данного показания.

Пероральную суточную дозу Адваграфа рекомендуется принимать утром 1 раз в день. Прием капсул Адваграфа пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф ® рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 ч или через 2–3 ч после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,2–0,3 мг/кг 1 раз в день по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24 ч после трансплантации.

Профилактика отторжения трансплантата

Пероральную терапию Адваграфом следует начинать с суточной дозы 0,1–0,2 мг/кг 1 раз в день по утрам. Прием препарата следует начать через 12–18 ч после трансплантации.

Корректировка доз в посттрансплантационный период

С течением времени после трансплантации почки или печени дозы Адваграфа обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, т.е. переход на монотерапию Адваграфом. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз Адваграфа.

Лечение отторжения трансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии кортикостероидами, краткие курсы терапии моно-/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз Адваграфа. Информация о переходе с циклоспорина на Адваграф ® содержится в разделе «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф ® ».

Трансплантация почки и печени

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф ® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах «Профилактика отторжения трансплантата» при трансплантации почки и печени.

При переходе на терапию Адваграфом у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0,15 мг/кг 1 раз в день по утрам.

Пересадка других органов

Клинический опыт применения Адваграфа для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0,1–0,15 мг/кг/сут, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сут, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сут.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф ®

При переходе с циклоспорина на Адваграф ® следует соблюдать осторожность. Лечение Адваграфом рекомендуется начинать после определения концентрации циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать уровни циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Конверсия (переход) с Прографа на Адваграф ®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф дважды в день, необходимо перевести на прием Адваграфа 1 раз в день, соотношение суточных доз в период перехода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф ® рекомендуется принимать по утрам. После перехода на Адваграф ® необходимо контролировать минимальные (С₀) концентрации такролимуса в крови и осуществлять коррекцию дозы препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на прежнем уровне.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Пациенты с печеночной дисфункцией. У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы Адваграфа.

Пациенты с почечной дисфункцией. Так как почечная функция не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать почечную функцию (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).

Раса. У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Пол. Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Пожилые пациенты. Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы Адваграфа, отсутствуют.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга терапевтического уровня такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике, необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса в крови. В современной клинической практике уровни такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

Корреляция между минимальными (С₀, С₂₄) концентрациями и системной экспозицией (AUC_0–24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов, Адваграф ® и Програф, одинакова.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических уровнях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтический уровень препарата в крови находится в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5–15 нг/мл.

Применение при беременности и кормлении грудью

Адваграф: Противопоказания

Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам или какому-либо из вспомогательных веществ.

Адваграф: Побочные действия

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных явлений иммунодепрессантов точно установить сложно.

Многие из нежелательных явлений, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто — >1/10), часто — от ≥1/100 до

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивницу, летаргическое состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.

В настоящее время антидотов к такролимусу не существует. В случае передозировки необходимо предпринять стандартные меры и проводить симптоматическое лечение.

Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывание с эритроцитами и белками плазмы, диализ неэффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случаях пероральной передозировки могут быть эффективны промывание желудка и/или применение адсорбентов (например активированного угля), если эти меры предпринять вскоре после приема препарата.

Взаимодействие

После перорального приема такролимус подвергается метаболизму в системе кишечного цитохрома CYP3A4. Одновременный прием препаратов или лекарственных трав с установленным ингибирующим или индуцирующим действием на CYP3A4 может соответственно повысить или понизить концентрацию такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу Адваграфа.

Ингибиторы метаболизма. На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться снижение доз Адваграфа. Фармакокинетические исследования показали, что повышение уровня такролимуса в крови является, прежде всего, следствием повышения пероральной биодоступности препарата, вызванного ингибированием кишечного метаболизма такролимуса. Подавление печеночного метаболизма такролимуса играет второстепенную роль.

Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.

В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Также рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока в связи с возможностью повышения уровня такролимуса в крови. Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.

Индукторы метаболизма. На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить рифампицин, фенитоин и препараты зверобоя (Hypericum perforatum). При назначении этих препаратов с такролимусом может потребоваться увеличение доз Адваграфа.

Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.

Кортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови. Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, применяющиеся для лечения острого отторжения, могут увеличивать или уменьшать уровень такролимуса в крови.

Карбамазепин, метамизол и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.

Влияние такролимуса на метаболизм других ЛС. Такролимус ингибирует CYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся в системе CYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.

Такролимус повышает уровень фенитоина в крови.

Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.

Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.

Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения фенобарбитала и антипирина.

Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса: прокинетические средства (метоклопрамид, цизаприд), циметидин, гидроокись магния и алюминия.

Другие потенциально неблагоприятные лекарственные взаимодействия. Одновременное применение такролимуса с препаратами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВС, ганцикловир, ацикловир), может способствовать усилению этих эффектов.

В результате совместного применения такролимуса с амфотерицином В и ибупрофеном наблюдалось усиление нефротоксичности.

Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).

Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Связывание с белками. Такролимус активно связывается с белками плазмы крови. Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с препаратами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (НПВС, пероральные антикоагулянты, пероральные противодиабетические средства).

Несовместимость. Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул Адваграфа, не должны содержать ПВХ.

Особые указания

Опыт лечения пациентов, не относящихся к белой расе, а также пациентов с высоким иммунологическим риском (т.е. при повторной трансплантации, высоком титре панельных реактивных антител — PRA) ограничен. Клинические данные по применению Адваграфа при остром отторжении, рефрактерном к терапии другими иммунодепрессантами у взрослых пациентов, отсутствуют.

В настоящее время нет клинических данных по применению Адваграфа с целью профилактики отторжения трансплантата при пересадке сердца и в детском возрасте.

В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: АД, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели печеночной и почечной функции, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.

При применении Адваграфа следует избегать назначения растительных препаратов, содержащих зверобой (Hypericum perforatum), а также других растительных средств, которые могут вызвать снижение (изменение) концентрации такролимуса в крови и оказать неблагоприятное влияние на клинический эффект Адваграфа.

При диарее уровни такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в крови.

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин (см. раздел «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф ® »).

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, редко, но наблюдались у пациентов, принимавших Програф, и поэтому возможны при лечении Адваграфом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима и наблюдалась при концентрациях (С₀) такролимуса в крови, превышающих рекомендованные. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение кортикостероидов, артериальная гипертензия, почечная и печеночная дисфункция, инфекции, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы Адваграфа или замены препарата на другой иммунодепрессант.

Такролимус может вызвать удлинение интервала QT, при этом нарушений ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не наблюдалось. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.

У пациентов, лечившихся такролимусом, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск ПТЛЗ повышается. Также имеются сведения о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна-Барр. Поэтому перед назначением Адваграфа у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена вируса Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на вирус Эпштейна-Барр с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.

Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и УФ-облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.

Риск развития вторичного рака неизвестен.

Имеются сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимающего такролимус, появляются симптомы, характерные для синдрома обратимой задней энцефалопатии — головная боль, психические нарушения, судороги и зрительные нарушения — необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза нужно осуществлять адекватный контроль над АД и судорогами, а также немедленно прекратить системное введение такролимуса. В случае принятия указанных мер данное состояние полностью обратимо у большинства пациентов.

Так как капсулы Адваграфа пролонгированного действия содержат лактозу, следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа (Lapp) или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Такролимус может вызывать зрительные и неврологические расстройства, особенно в сочетании Адваграфа с алкоголем.

Источник